Molekulare Untersuchungen zur Bedeutung des IL-36-Rezeptor-Signalweges für die kolorektale Tumorgenese

• Antragsteller: Professor Clemens Neufert, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248764882

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist eine häufige und bösartige Erkrankung, die verschiedene Subtypen umfasst und deren Therapieoptionen weiterhin unzureichend sind. IL-36a, IL-36b und IL-36g sind Liganden des IL-36-Rezeptors und gehören zur IL-1-Zytokinfamilie. Mehrere Indizien einschließlich eigener Vorarbeiten deuten auf eine pathologische Bedeutung des IL-36R-Signalweges bei der Entwicklung von KRKs. Ziel des Projektes ist es, die Rolle des IL-36R-Signalweges für die intestinale Tumorgenese näher zu beleuchten.Im Zentrum sollen in vivo Untersuchungen mit etablierten Experimentalmodellen sowie molekulare Analysen der intestinalen Tumorgenese stehen. Dabei werden u.a. genmodifizierte Mäuse verwendet, bei denen die IL-36R-Signaltransduktion unterbrochen ist. Die Auswirkung einer systemischen Überexpression von Liganden des IL-36-Rezeptors auf die intestinale Tumorgenese wird unter Benutzung eines Minicircle-Vektor basierten Expressionssystems analysiert, wobei durch den Einsatz eines Mini-Endoskops Längsschnittuntersuchungen zur Tumorentwicklung in vivo durchführbar sind. Mit der Projektbearbeitung wird die Beantwortung folgender Fragen angestrebt: 1. Hat die Aktivierung oder Inhibierung des IL-36R-Signalweges einen Einfluss auf die in vivo Homöostase des Darmes? 2. Welche Rolle hat der IL-36R-Signalweg und dessen Modulation bei der Tumorinitiation, beim Tumorwachstum und bei der Tumorprogression in verschiedenen Modellen des KRK? 3. Welche für die intestinale Tumorgenese relevanten molekularen Mechanismen werden durch die Aktivierung bzw. die Blockierung des IL-36R-Signalweges in Tumorfibroblasten hervorgerufen? 4. Welche Regulatoren nehmen Einfluss auf die Produktion von IL-36R-Liganden beim KRK? 5. Welche Expressionsmuster zeigen der IL-36R sowie die Liganden des IL-36R in verschiedenen Entwicklungsstufen des KRK beim Menschen? Das hier angestrebte Projekt soll somit untersuchen, welche Rolle der IL-36R-Signalweg bei der Bildung und dem Wachstum von KRKs spielt und wie durch eine Inaktivierung des IL-36R-Signalweges ein therapeutischer Nutzen erreicht werden kann. Somit könnten die angestrebten Untersuchungen dazu beitragen, Grundlagen für die Entwicklung neuer Therapieoptionen bei einer häufigen Tumorerkrankung zu schaffen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen