Bedeutung Ca2+-aktivierter K+-Kanäle für Tumorproliferation, Zytostatika- und Strahlenresistenz beim Mammakarzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Ruth
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248631763

Unsere Analysen Ca2+-aktivierter K+ Kanäle (KCa) mit großer (BK) und intermediärer (SK4 bzw. IK) Leitfähigkeit in soliden Tumoren verschiedener genetischer Mausmodelle weisen auf eine Rolle bei Tumorzellproliferation und -migration hin. Mausmutanten mit globaler Ablation von K+ Kanälen des BK- (BK-/-) bzw. des SK4-Typs (SK4-/-), eingekreuzt in transgene Mauslinien für Mammakarzinom (MMTV/c-neu), Glioblastom (NF1/TRP53) oder Prostatakarzinom (TRAMP), zeigen Kaplan-Meier Überlebenskurven, die sich zum Teil deutlich vom Wildtyp-Mausmodell unterscheiden. Unterstützt durch Bildgebung mittels MRT/PET ergeben sich für BK-/- und für SK4-/- Mausmutanten protektive Effekte auf Entstehung bzw. Wachstum des Mammakarzinoms. Beim Glioblastom ist die mittlere Überlebenszeit von BK-/- Mäusen im Vergleich zu Wildtypgeschwister um 90 Tage verlängert. Hingegen zeigt sich keine Verlängerung des tumorfreien Überlebens durch BK oder SK4 Ablation im Prostatakarzinommodell. Wir werden deshalb testen, ob BK- oder SK4 blockierende Substanzen vor Tumorentstehung und -wachstum schützen und das Ansprechen auf Tumortherapeutika verbessern. Die Analyse weiterer Modelle (z.B. MMTV/PyMT) soll darüber hinaus zeigen, ob die protektiven Effekte der BK oder SK4 Inaktivierung auf andere Brustkrebs-Modelle übertragbar sind und KCa Kanäle damit möglicherweise generell für Entstehung und Progression des Mammakarzinoms wichtig sind. Zur Überprüfung der zellulären Mechanismen dieser Hypothese werden wir Proliferationsverhalten und Zellzyklus sowie Ca2+-Signalwege in primären Tumorzellen und nativem Tumorgewebe analysieren. Desweiteren wird die Zytostatika- und Radiosensitivität in Gegenwart von KCa-Modulatoren analysiert. Allotransplantationen primärer Tumorzellen werden Aufschluß darüber geben, inwiefern denkbare Defekte von Vaskularisation und Immunfunktion das tumorfreie Überleben von BK-/- und SK4-/- Mäusen beeinflussen oder ob die beobachtete Protektion hauptsächlich auf einer Inaktivierung der KCa Kanäle in den Tumorzellen beruht. Um potentielle sekundäre Anti-Tumor-Effekte zu vermeiden, werden wir außerdem tumor-spezifische BK Mutanten generieren und KCa-defiziente Zellen und Tumore in immunkompromittierten Mäusen propagieren. Untersuchungen zu Wachstum und Zytostatika- bzw. Radiosensitivität der Transplantate werden die Bedeutung der KCa Kanäle als putative Targets in der Behandlung des Mammakarzinoms validieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Robert Lukowski