Identifizierung und Charakterisierung von Krankheitsgenen für die frühmanifeste amyotrophe Lateralsklerose (ALS) mittels Trio-Exomsequenzierung
Humangenetik
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ziel dieser Arbeit war die Identifikation neuer ALS-Krankheitsgene mit Hilfe eines Trio-Exomsequenzierungsansatzes. Es wurde dazu eine große Kohorte junger ALS-Patienten und ihrer gesunden Eltern rekrutiert. In einem ersten Schritt erfolgte eine Untersuchung der häufigsten ALS-relevanten Gene SOD1 und C9orf72 sowie des FUS-Gens. Mutationen des FUS-Gens waren bislang eher anekdotisch als Einzelfallbeschreibungen bei jungen ALS-Patienten nachgewiesen worden. Bei der systematischen Untersuchung unserer prospektiv gesammelten Kohorte mit Patienten, die bereits vor dem 35. Lebensjahr an einer ALS erkrankten, wurden in einem Großteil der Patienten Neumutationen des FUS-Gens nachgewiesen. Diese Erkenntnisse haben wesentliche Bedeutung für die routinediagnostischen Untersuchungsalgorithmen bei ALS-Patienten. Bei jungen, sporadischen ALS-Patienten sollte eine genetische Testung des FUS-Gens Teil des ersten diagnostischen Schrittes sein. Mittels Hochdurchsatzsequenziertechnologien untersuchten wir 25 Patienten-Eltern-Trios. In keinem Gen wurden dabei Neumutationen in mehr als einem Trio nachgewiesen. Ein Hinweis auf eine krankheitsursächliche Relevanz von zwei Kandidatengenen (PLD1, COX15) ergab sich bei der Untersuchung von einer Replikationskohorte von 200 familiären ALS-Patienten nicht. Auch in einer internationalen Kooperationsstudie mit einer Arbeitsgruppe aus Italien und aus den Niederlanden, in der insgesamt 82 ALS-Trios untersucht wurden, war in keinem Gen mehrfach eine Neumutation aufgetreten. Darüber hinaus zeigten sich auch keine Überschneidungen mit Genen, die in zwei unabhängigen Studien mittels Trio-Ansatz identifiziert wurden. Die identifizierten Neumutationen betrafen keine speziellen Gencluster. Vielmehr konnten wir zeigen, dass alle Neumutation in ALS-Trios in Genen auftraten, die eine erhöhte Mutationswahrscheinlichkeit besaßen. Neue ALS-Krankheitsgene wurden durch dieses Projekt nicht identifiziert. Rekurrierende Neumutationen in einer spezifischen Erbanlage, die in einem größeren Anteil sporadischer ALS-Patienten zu finden wären, wurden durch unser Projekt nicht nachgewiesen. Neumutationen des FUS-Gens scheinen jedoch in einem Großteil der jungen ALS-Patienten die genetische Ursache darzustellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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De novo FUS mutations are the most frequent genetic cause in early-onset German ALS patients. Neurobiol Aging. 2015 Nov;36(11):3117.e1-3117.e6
Hübers A, Just W, Rosenbohm A, Müller K, Marroquin N, Goebel I, Högel J, Thiele H, Altmüller J, Nürnberg P, Weishaupt JH, Kubisch C, Ludolph AC, Volk AE
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The rapid evolution of molecular genetic diagnostics in neuromuscular diseases. Curr Opin Neurol. 2017 Oct;30(5):523-528
Volk AE, Kubisch C
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The role of de novo mutations in the development of amyotrophic lateral sclerosis. Hum Mutat. 2017 Nov;38(11):1534-1541
van Doormaal PTC, Ticozzi N, Weishaupt JH, Kenna K, Diekstra FP, Verde F, Andersen PM, Dekker AM, Tiloca C, Marroquin N, Overste DJ, Pensato V, Nürnberg P, Pulit SL, Schellevis RD, Calini D, Altmüller J, Francioli LC, Muller B, Castellotti B, Motameny S, Ratti A, Wolf J, Gellera C, Ludolph AC, van den Berg LH, Kubisch C, Landers JE, Veldink JH, Silani V, Volk AE
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Hot-spot KIF5A mutations cause familial ALS. Brain. 2018 Jan 12 [Epub ahead of print]
Brenner D, Yilmaz R, Müller K, Grehl T, Petri S, Meyer T, Grosskreutz J, Weydt P, Ruf W, Neuwirth C, Weber M, Pinto S, Claeys KG, Schrank B, Jordan B, Knehr A, Günther K, Hübers A, Zeller D; German ALS network MND-NET , Kubisch C, Jablonka S, Sendtner M, Klopstock T, de Carvalho M, Sperfeld A, Borck G, Volk AE, Dorst J, Weis J, Otto M, Schuster J, Del Tredici K, Braak H, Danzer KM, Freischmidt A, Meitinger T, Strom TM, Ludolph AC, Andersen PM, Weishaupt JH
