Analyse der TGF-ß induzierten Aktivierung der JAK2 / STAT3 Signalkaskade als neuer Pathomechanismus der Fibroblastenaktivierung in fibrotischen Erkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg Hans Wilhelm Distler
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 248029986

Fibrosierende Erkrankungen sind für bis zu 45% der Todesfälle in Industrieländern verantwortlich und stellen eine enorme Herausforderung im klinischen Alltag dar, weil effektive anti-fibrotische Therapien nicht zur Verfügung stehen. Der fortschreitenden Anhäufung von Bindegewebe bei diesen Erkrankungen liegt eine persistierende Aktivierung von Fibroblasten mit überschießender Kollagensythese zugrunde. Die molekularen Mechanismen, die dieser pathologischen Aktivierung der Fibroblasten zugrunde liegen sind jedoch nur unzureichend bekannt. Wir konnten in unseren Vorarbeiten erstmals zeigen, dass Transforming Growth Factor-beta (TGF- beta) die JAK2 / STAT3 Signalkaskade in Fibroblasten aktiviert und dass die Aktivierung der JAK2 / STAT3 Signalkaskade in Fibroblasten ein gemeinsames Merkmal verschiedener fibrosierenden Erkrankungen ist. Die Aktivierung des JAK2 / STAT3 Signalweges trägt dabei direkt zu den pro-fibrotischen Effekten von TGF-beta bei. So blockiert eine pharmakologische oder genetische Inaktivierung von JAK2 die TGF-beta induzierte Kollagensythese in kultivierten Fibroblasten und zeigt in Tiermodellen der systemischen Sklerose (SSc) starke anti-fibrotische Effekte. Im Rahmen des beantragten Projekts wollen wir den JAK2 / STAT3 Signalweg als Ansatz für anti-fibrotische Therapien weiter evaluieren. Dazu planen wir STAT3 in verschiedenen präklinischen Fibrosemodellen mittels niedermolekularen Inhibitoren und Fibroblasten-spezifischem Knockouts zu inaktivieren. Des Weiteren wollen wir die molekularen Mechanismen der Aktivierung von JAK2 durch TGF-beta identifizieren. Außerdem wollen wir analysieren, wie JAK2 / STAT3 die Myofibroblastendifferenzierung und die Kollagensythese regulieren. Schließlich möchten wir die in den Mausmodellen der SSc erhobenen Ergebnisse auf andere fibrosierende Erkrankungen übertragen und planen die Rolle der JAK2 / STAT3 Signalkaskaden in Modellen der idiopatischen Lungenfibrosis (IPF), der sklerodermiformen chronischen Graft-versus-Host Erkrankung (cGvHD), der Nierenfibrose und der nicht-alkoholischen Leberzirrhose zu untersuchen. Wir glauben, dass unsere Studie direkte translationale Auswirkungen haben könnte, da erste JAK-Inhibitoren bereits für den klinischen Gebrauch bei der rheumatoiden Arthritis und bei myeloproliferativen Erkrankungen zugelassen wurden und somit unmittelbar für Studien in fibrotischen Erkrankungen zur Verfügung stünden. Daneben befinden sich weitere JAK2- und auch STAT3 Inhibitoren in klinischer Entwicklung befinden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Person: Professor Dr. Kay-Uwe Wagner