G-CSF-abhängige De-/azetylierung der Myeloid-spezifischen Transkriptionsfaktoren LEF 1 und C/EBPalpha während der Myeloiden Differenzierung und Leukemogenese

• Antragstellerin: Professorin Dr. Julia Skokowa, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247949958

Granulozyten-Colonien stimulierender Faktor (G-CSF) ist der wichtigste Regulator der Granulopoese. Er steuert die Proliferation und Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen und Progenitorzellen in Granulozyten und Monozyten. Aberrationen im G-CSF-Rezeptor-Signalweg in myeloischen Zellen sind in den Pathomechanismus zweier hämatologischer Syndrome involviert: in die schwere kongenitale Neutropenie (CN) und in die akute myeloische Leukämie (AML). In CN Patienten können myeloische Vorläuferzellen aufgrund eines Differenzierungsarrestes auf der Stufe der Promyelozyten nicht in neutrophile Granulozyten ausreifen. In AML haben die hämatopoetischen Progenitorzellen ebenfalls die Fähigkeit verloren, sich zu differenzieren, zeigen jedoch im Gegensatz zu CN eine unkontrollierte Proliferation auf. Mehr als 90 % der CN Patienten können erfolgreich mit hohen pharmakologischen Dosen von G-CSF (bis zu 80 ug/kg/Tag) behandelt werden. Sie erreichen damit normale Granulozytenwerte und haben dadurch signifikant weniger bakterielle Infektionen. CN ist jedoch ein prä-leukämisches Syndrom, mehr als 20 % der CN Patienten entwickeln eine AML (CN/AML). Mehr als 80 % der CN/AML Patienten haben erworbene Mutationen im G-CSFR (CSF3R) Gen, was für eine Beteiligung des G-CSFR-Signalweges in der Leukämogenese spricht. Post-translationelle Modifikationen von Proteinen durch De-/Azetylierung ist für Ihre Funktionen von grosser Bedeutung, ist aber bisher wenig untersucht. Es ist auch unklar, ob für die G-CSFR-gesteuerte myeloische Differenzierung die De-/Azetylierung von myeloisch-spezifischen Proteinen wichtig ist. Der Nachweis der De-/Azetylierung von Transkriptionsfaktoren in CN, CN/AML und de novo AML Patienten im Vergleich zu gesunden Individuen kann helfen, funktionelle Veränderungen in den Signalwegen oder gar neue Signalwege zu identifizieren, die in der Myelopoese und Leukämogenese wichtig sind. Wir planen: (1) die Rolle der De-/Azetylierung der myeloisch-spezifischen Transkriptionsfaktoren LEF-1 und dessen Zielgen C/EBPalpha in der Myelopoese und Leukämogenese zu untersuchen; (2) die Rolle des G-CSFR/NAMPT/NAD+/SIRT Signalweges in der De-/Azetylierung von LEF-1 und C/EBPalpha zu analysieren;(3)die Effekte der LEF-1 De-/Azetylierung für die Translokation von LEF-1 in den Zellkern nach Bindung an HCLS1 Protein zu analysieren. Wir erwarten, dass wir durch die Modulation des De-/Azetylierungsstatus von LEF-1 und C/EBPalpha mittels pharmakologischen Modulatoren des NAMPT/SIRT Signalweg im Stande sind, die aberrante LEF-1/C/EBPalpha-gesteuerte Myelopoese und Leukämogenese zu korrigieren und damit neue Therapieoptionen für die angeborene Neutropenie oder AML zu erhalten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Karl Welte