Epigenetische Dysregulation der Transkriptionsfaktor NF-E2 Expression in der Pathophysiologie Myelproliferativer Neoplasmen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Heike L. Pahl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247886597

Die Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) umfassen eine Gruppe maligner hämatopoetischer Erkrankungen, die eine hohe Inzidenz leukämischer Transformationen aufweisen. Trotz Entdeckung der JAK2V617F Mutation in der Mehrheit der MPN Patienten ist die molekulare Ätiologie dieser Erkrankungen nur unvollständig aufgeklärt. Die durch die JAK2V617F Mutation ausgelösten Veränderungen sind noch nicht umfassend beschrieben. Dies ist insbesondere in Anbetracht der mehrheitlich palliativen Wirkung der JAK2-Inhibitoren, die die Menge der JAK2V617F-mutanten Zellen nicht verringern, klinisch relevant. Kürzlich wurde ein neuer, STAT-unabhängiger, epigenetischer Wirkmechanismus der JAK2-Kinase beschrieben. Im Zellkern phosphoryliert JAK2 histon 3 und moduliert damit die Bindung des Heterochromatin-Proteins-1-alpha.Mein Labor konnte in den letzen Jahren zeigen, dass der Transkriptionsfaktor NF-E2 in MPN Patienten überexprimiert ist, und dass erhöhte NF-E2-Level im Mausmodell einen MPN-Phänotyp hervorrufen, der auch spontane Transformation in eine akute Leukämie zeigt. Die molekularen Mechanismen, die zu einer NF-E2 Überexpression in MPN Patienten führen, sind jedoch noch weitgehend unbekannt. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass die NF-E2 Expression in gesunden Kontrollen durch epigenetische Mechanismen herunterreguliert wird, und dass diese Regulation in MPN Patienten nicht erfolgt. In diesem Antrag sollen daher die molekularen Mechanismen, die zur epigenetischen Fehlregulation der NF-E2 Expression in MPN Patienten führen untersucht werden. Die Rolle der JAK2V617F Mutation in der Regulierung der NF-E2 Expression wird untersucht. Folgende Hypothesen werden dazu überprüft:Hypothese 1: Sowohl die Decitabine-mediierte als auch die physiologische, reifungs-induzierte Verringerung der NF-E2 Expression, die in MPN-Patienten gestört ist, wird durch Signal-Transduktionswege vermittelt, welche zur Histon-Modifikation führen. Hypothese 2: Die NF-E2 Überexpression in MPN Patienten wird durch H3Y41-Phosphorylierung im NF-E2 Promoter mittels des neuen JAK2/phospho-H3Y41/HP-1-alpha Signaltransduktionswegs vermittelt. Hypothese 3: Die NF-E2 Überexpression in MPN Patienten wird durch veränderte Aktivität von Histon-Methyltransferasen oder Histon-Demethylasen hervorgerufen, die im NF-E2 Promoter aberrante Histon-Methylierung verursachen.Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die zur NF-E2 Überexpression führen wird einen Beitrag zum Verständnis der molekularen Ätiologie der MPN leisten. Da es pharmakologisch sehr schwer ist, aberrante Transkriptionsfaktor-Aktivität zu beeinflussen, stellen die in diesem Antrag aufgezeigten Signaltransduktionswege besser geeignete drug targets dar, um neue Therpautika für MPN-Patienten zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1463: Epigenetic regulation of normal hematopoiesis and its dysregulation in myeloid neoplasia
• Beteiligte Person: Professor Dr. Jens Timmer