Progression chronischer Lebererkrankungen: Funktionelle Relevanz der hepatocytären JNK Expression und der intestinalen Mikrobiota

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Trautwein
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 247690831

Chronische Lebererkrankungen (CLD) stellen weltweit ein ernstes Gesundheitsproblem mit steigender Inzidenz und beschränkten Therapieoptionen dar. Basierend auf unseren vorläufigen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass der Verlauf der CLD durch den c-jun Kinase (JNK) Signalweg im Hepatozyten und durch bakterielle Fehlbesiedelung des Darms wesentlich beeinflusst wird. Daher ist das übergeordnete Ziel des aktuellen Antrags zu überprüfen, ob der Verlauf der CLD über eine Modifikation des hepatocytären JNK Signalwegs bzw. der intestinalen Mikrobiota positiv beeinflusst werden kann.Zur Überprüfung der Arbeitshypothese wollen wir im Antrag zwei kürzlich publizierte CLD-Tiermodelle nutzen, die wir im Labor etabliert haben. Es handelt sich dabei um die sogenannten NEMO∆hepa und DEN/CCl4 Tiermodelle. In beiden Modellen kommt es zu einem chronischen Schädigungs-/Entzündungsprozess der Leber. Dieser schreitet kontinuierlich fort und führt zur Fibrose sowie zur Entstehung von Leberzellkarzinomen und bildet damit die humane Situation chronischer Lebererkrankungen ab. Beim NEMO Modell handelt es sich um ein genetisches Modell mit fehlender NF-B Aktivierung infolge Deletion der regulatorischen IKK Untereinheit im Hepatozyten. Hingegen ist DEN/CCl4 ein toxisches Model mit einmaliger DEN Injektion und anschließender wiederholter Gabe von CCl4. Im Rahmen des Antrags soll der Verlauf der CLD über genetische Ansätze, RNA Interferenz und Mikrobiota Modulation gezielt verändert werden. Die beiden Fragestellungen sollen in zwei spezifischen Arbeitspaketen bearbeitet werden:• Im ersten Arbeitspaket ist geplant, die Rolle JNK1 und/oder JNK2-spezifischer Signalwege im Hepatozyten für der CLD Progression funktionell zu analysieren.• Ziel des zweiten Arbeitspakets ist durch gezielte Modulation die funktionelle Rolle der Mikrobiota für die Fibrose- und HCC-Entstehung bei CLD aufzuzeigen. Zusammenfassend wird der aktuelle Antrag dazu führen, entscheidende Mechanismen, die die Progression der CLD beeinflussen, genau zu definieren und damit die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapiekonzepte darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen