In vivo Micro Computertomograph für Kleinnager
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Osteoporose ist ein weitverbreitetes Krankheitsbild in der alternden Bevölkerung. Das erhöhte Fraktur-Risiko führt gerade im hohen Alter zur häufigen terminalen Bettlägerigkeit und wirkt sich daher erheblich auf den Allgemeinzustand und die Lebensqualität der alternden Patienten aus. In alten sowie jungen Patienten kann längerwährende Glucocorticoid-Therapie ebenfalls zu Osteoporose führen. Des weiteren bewirken chronische Entzündungen, wie Arthritis zu Knochenverlust. Gegenwärtige Therapien beinhalten häufig die Hemmung der Knochenresorption. Diese haben jedoch den Nachteil, dass die Qualität der Knochen nicht verbessert wird, da die Knochenbildung nicht kontrolliert stimuliert wird. Zur Zeit gibt es Biologicals zum Knochenaufbau (Intermittierende Parathormon-Gabe oder Sclerostin-Antikörper), deren Applikation und Kosten jedoch aufwändig sind. Die Identifizierung neuer Zielstrukturen für den Knochenaufbau sowie für die Wechselwirkung zwischen Knochenaufbauenden- und Knochenresorbierenden Zellen (Osteoblasten bzw. Osteoclasten), ist daher notwendig, um zu umsetzbaren finanzierbaren Therapien zu kommen. Mit Hilfe des Microcomputertomographen für Kleinnager konnten wir eine Reihe von Mausmodellen charakterisieren, die zu funktionellen Nachweisen neuer Regulatoren der Knochenintegrität in vivo führten. Deren Funktion spielt darüber hinaus zum Teil eine Rolle bei der Glucocorticoid-vermittelten Osteoporose. Wir haben zunächst zeigen können, dass Glucocorticoidrezeptoren Knochen-Frakturheilung unter physiologischen Bedingungen begünstigen. Wir haben zudem nachgewiesen, dass Glucagon-gekoppelte Thyroidhormone eine Knochenmasse weniger stark beeinträchtigen wie freies Thyroidhormon. Die Verschlechterung der Knochenintegrität, die während der Arthritis beeinflusst ist, hängt bei T-Zell unabhängiger Arthritis nicht von der Präsenz von Mastzellen ab. Ein neuer überraschender Regulator der Knochendichte, insbeonsders des Cross-talks von Osteocyten (im Knochen eingemauerte Zellen) und Osteoclasten (Knochenabbauende Zellen) ist Menin, ein Produkt des Men1 Gens. Der Verlust dieses Faktors in Osteozyten führ zu starker Aktivierung von Osteoclasten. Darüberhinaus führt die Deletion von Men1 in knochenbildenden Osteoblasten zum ossifizierenden Syndrom, und uns ist es gelungen, das erste genetische Modell hierfür zu erzeugen. In noch zu veröffentlichenden Arbeiten konnten wir zudem neue Regulatoren, die wir aus einem siRNA Screen gewonnen hatten in den entsprechenden Knockout Mäusen identifzieren und mit Hilfe der gewonnen Vordaten Drittmittel einwerben. Wir haben mit Hilfe des Microcomputertomographen für Kleintiere wesentliche Beiträge zur Aufklärung des Knochenmetabolismus liefern können. Neben der Bestimmung von Knochendichten, wurde das Mikro CT auch zur Analyse von Glucocorticoid Effekten auf den Fettzellmetabolismus verwendet und das Volumen von Fettdepots untersucht. Dabei konnten wir zeigen, dass der Glucocorticoidrezeptor in Fettzellen zur Diät-vermittelten Fettleibigkeit und zu Adipositas im Alter beiträgt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2015). Mast cell promotion of T cell-driven antigen-induced arthritis despite being dispensable for antibodyinduced arthritis in which T cells are bypassed. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.), 67(4), 903–913
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(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/art.38996) - (2016). Adipocyte Glucocorticoid Receptor Deficiency Attenuates Agingand Hfd-Induced Obesity, and Impairs the Feeding- Fasting Transition. Diabetes, 66(2), 272–286
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(Siehe online unter https://doi.org/10.2337/db16-0381) - (2016). Chemical Hybridization of Glucagon and Thyroid Hormone Optimizes Therapeutic Impact for Metabolic Disease. Cell, 167(3), 843–857.e14
Finan, B., Clemmensen, C., Zhu, Z., Stemmer, K., Gauthier, K., Müller, L., De Angelis, M., Moreth, K., Neff, F., Perez-Tilve, D., Fischer, K., Lutter, D., Sánchez-Garrido, M.A., Liu, P., Tuckermann, J., Malehmir, M., Healy, M.E., Weber ,A., Heikenwalder, M., Jastroch, M., Kleinert, M., Jall, S., Brandt, S., Flamant, F., Schramm, K.W., Biebermann, H., Döring, Y., Weber, C., Habegger, K.M., Keuper, M., Gelfanov, V., Liu, F., Köhrle, J., Rozman, J., Fuchs, H., Gailus- Durner, V., Hrabe de Angelis, M., Hofmann, S.M., Yang, B., Tschöp, M.H., DiMarchi, R., Müller, T.D.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.09.014) - (2017). Deletion of Menin in craniofacial osteogenic cells in mice elicits development of mandibular ossifying. Oncogene, 1– 11
Lee, S., Liu, P., Teinturier, R., Jakob, J., Tschaffon, M., Tasdogan, A., Wittig R., Hoeller S., Baumhoer D., Frappart L., Vettorazzi S., Bertolino P., Zhang C., Tuckermann J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/onc.2017.364) - (2017). Induced global deletion of glucocorticoid receptor impairs fracture healing. The FASEB Journal
Rapp, A. E., Hachemi, Y., Kemmler, J., Koenen, M., Tuckermann, J., & Ignatius, A.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1096/fj.201700459RR) - (2017). Loss of menin in osteoblast lineage affects osteocyte-osteoclast crosstalk causing osteoporosis. Cell Death and Differentiation, 24(4), 672–682
Liu, P., Lee, S., Knoll, J., Rauch, A., Ostermay, S., Luther, J., Malkusch, N., Lerner, U.H., Zaiss, M.M., Neven, M., Rauner, M., David, J.-P., Bertolino, P., Zhang, C.X., Tuckermann, J.P.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/cdd.2016.165)
