Intravitalmikroskopie des Primings von T-Zellen im Darm-assoziierten lymphatischen Gewebe (GALT)
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Multiple Sklerose (MS) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch Entzündungen im zentralen Nervensystem (ZNS) gekennzeichnet ist. Anhand eines Tiermodells für MS, der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), konnte nachgewiesen werden, dass die Infiltration und Reaktivierung von ZNS-Antigen-spezifischen autoreaktiven T-Zellen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der Krankheit spielt. Diese autoreaktiven T-Zellen kommen bei gesunden Personen vor, verursachen aber normalerweise keine Entzündungen im ZNS. Wir vermuten, dass die Mikrobiota eine T-Zell- Stimulation im Darm induzieren. Mithilfe eines Kalzium-sensitiven Proteins als Aktivierungsmarker für T-Zellen und in Kombination mit intravitaler Bildgebung konnten wir nachweisen, dass autoreaktive T-Zellen durch die Mikrobiota in der Lamina propria des Ileums aktiviert werden. Infolgedessen entwickelten die T-Zellen einen entzündlichen Th17-Phänotyp und begannen mit ihrer Infiltration in das ZNS. Die autoreaktiven T-Zellen interagieren während ihrer Reise ins ZNS mit anderen Zellen und werden stimuliert. Zunächst entwickeln sie in der Milz einen Migrationsphänotyp und werden anschließend im ZNS reaktiviert. Die Quellen und Mechanismen dieser Stimulation sind jedoch weiterhin unklar. Um diese Fragen zu beantworten, verwendeten wir Intravitale Bildgebung mit einem Kalzium-Sensorprotein, um die Stimulation von T-Zellen an verschiedenen Stellen zu visualisieren. Die autoreaktiven T-Zellen zeigten ein kurz anhaltendes Kalziumsignal, das durch Chemokinsignale induziert wird und zur Entwicklung eines Migrationsphänotyps führen kann. Als die autoreaktiven T-Zellen in den Blutgefäßen der Leptomeningen des Rückenmarks auftraten, zeigten sie keine Kalzium-Signale. Nachdem sie die Blut-Hirn- Schranke passiert hatten, zeigten die autoreaktiven T-Zellen eine lang anhaltende Kalzium-Signalgebung. Diese wird durch lokale Antigen-präsentierende Zellen (APCs) induziert, die vor dem klinischen Beginn in den Leptomeningen des Rückenmarks und während der akuten Phase im Parenchym endogene Autoantigene präsentieren. Zusammenfassend zeigte unser Projekt, dass die Mikrobiota den entzündlichen Phänotyp der autoreaktiven T-Zellen induzieren und diese in das ZNS infiltrieren. Darüber hinaus zeigten wir, dass lokale APCs im ZNS die infiltrierenden autoreaktiven T-Zellen aktivieren. Diese Schritte sind für die Pathogenese von MS/EAE entscheidend und können neue therapeutische Ziele eröffnen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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From classic to spontaneous and humanized models of multiple sclerosis: Impact on understanding pathogenesis and drug development. Journal of Autoimmunity, 54(2014, 11), 33-50.
Ben-Nun, Avraham; Kaushansky, Nathali; Kawakami, Naoto; Krishnamoorthy, Gurumoorthy; Berer, Kerstin; Liblau, Roland; Hohlfeld, Reinhard & Wekerle, Hartmut
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In vivo imaging in autoimmune diseases in the central nervous system. Allergology International, 65(3), 235-242.
Kawakami, Naoto
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Visualizing context-dependent calcium signaling in encephalitogenic T cells in vivo by two-photon microscopy. Proceedings of the National Academy of Sciences, 114(31).
Kyratsous, Nikolaos I.; Bauer, Isabel J.; Zhang, Guokun; Pesic, Marija; Bartholomäus, Ingo; Mues, Marsilius; Fang, Ping; Wörner, Miriam; Everts, Stephanie; Ellwart, Joachim W.; Watt, Joanna M.; Potter, Barry V. L.; Hohlfeld, Reinhard; Wekerle, Hartmut & Kawakami, Naoto
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Intravital Imaging of T Cells Within the Spinal Cord. Methods in Molecular Biology (2018), 119-127. Springer New York.
Kawakami, Naoto
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Skin and gut imprinted helper T cell subsets exhibit distinct functional phenotypes in central nervous system autoimmunity. Nature Immunology, 22(7), 880-892.
Hiltensperger, Michael; Beltrán, Eduardo; Kant, Ravi; Tyystjärvi, Sofia; Lepennetier, Gildas; Domínguez Moreno, Helena; Bauer, Isabel J.; Grassmann, Simon; Jarosch, Sebastian; Schober, Kilian; Buchholz, Veit R.; Kenet, Selin; Gasperi, Christiane; Öllinger, Rupert; Rad, Roland; Muschaweckh, Andreas; Sie, Christopher; Aly, Lilian; Knier, Benjamin; ... & Korn, Thomas
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Visualizing the activation of encephalitogenic T cells in the ileal lamina propria by in vivo two-photon imaging. Proceedings of the National Academy of Sciences, 120(30).
Bauer, Isabel J.; Fang, Ping; Lämmle, Katrin F.; Tyystjärvi, Sofia; Alterauge, Dominik; Baumjohann, Dirk; Yoon, Hongsup; Korn, Thomas; Wekerle, Hartmut & Kawakami, Naoto
