Bedeutung der c-Abl-Aktivität für die Sensitivität gegenüber DNA-Schädigung und für die genetische Stabilität bei Bcr-Abl-positiven und -negativen Neoplasien
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kleinmolekulare Abl-Inhibitoren wie Imatinib (Glivec) oder Dasatinib (Sprycel) nehmen für die Therapie Philadelphia-positiver Leukämien eine zentrale Rolle ein. Trotz hervorragender klinischer Ergebnisse bei Patienten mit CML in chronischer Phase ist es nach derzeitigem Wissensstand nicht möglich, durch eine Inhibitor-Monotherapie den malignen Klon vollständig zu eliminieren. Eine sehr lange, wahrscheinlich lebenslange Therapie ist somit notwendig. In in vitro-Experimenten konnten wir im Rahmen dieses Projekts erstmals nachweisen, dass eine lang andauernde Inhibitor-Behandlung die Reaktion normaler hämatopoetischer Zellen auf bestimmte Stessoren, wie beispielsweise Bestrahlung, verändert. Die Hemmung der c-Abl-Aktivierung durch diese Inhibitoren führt zu einer erhöhten genetischen Instabilität, die einhergeht mit einer verzögerten Reparatur der durch Bestrahlung geschädigten DNA. Eine über viele Jahre oder Jahrzehnte andauernde Therapie mit c-Abl-Inhibitoren könnte somit das Risiko der Bildung eines Sekundärtumors erhöhen. Diese Arbeit wurde in Oncogene publiziert. Diese ungewollten Wirkungen der Therapie mit c-Abl-Inhibitoren, aber auch die Entstehung von Resistenzen nach lang andauernder Inhibitor-Behandlung können durch Therapieformen verhindert werden, die zu einer vollständigen Elimination der malignen Zellen führen. Unsere Resultate weisen darauf hin, dass die Kombination von Imatinib mit Cisplatin eine solche Strategie sein könnte. Die pharmakologische Hemmung von Bcr-Abl durch diese Inhibitoren führt nicht nur zu einer Reversion der durch Bcr-Abl induzierten Chemotherapieresistenz, sondern auch zu einer im Vergleich zu normalen Zellen extrem erhöhten Sensitivität, die nur mit der von bekanntermaßen extrem sensitiven Hodenkarzinomen vergleichbar ist. Dieser Effekt ist komplett tumorselektiv, da diese Inhibitoren keine Wirkung auf die Sensitivität normaler Zellen gegenüber Cisplatin haben. Die in Bcr-Abl-positiven Zellen beobachtete Hypersensitivität wird durch eine veränderte Aktivierung des Tumorsuppressor-Proteins p53 verursacht. Nach Hemmung von Bcr-Abl wird die Funktion von p53 als Transkriptionsfaktor im Zellkern unterdrückt, während die Funktion dieses Proteins als Todes-Faktor im Zytoplasma induziert wird. Die Folge ist ein extrem schnell ablaufender Zelltod. Die Aufklärung der molekularen Veränderungen, die durch die Hemmung von Bcr-Abl zu dieser extremen Steigerung der Chemotherapiesensitivität führt, ermöglicht nun potentiell die Übertragung dieses Prinzips auch auf andere Tumorentitäten. Diese Arbeit wurde in Cancer Research publiziert. Eine weitere Strategie ungewollte Effekte von Abl-Inhibitoren zu vermeiden ist die auf RNA- Interferenz beruhende selektive Hemmung der Bcr-Abl-Expression. In Kooperation mit der Firma Alnylam wurden siRNA-Konstrukte entwickelt, die gegen die Fusionsregion von bcr-abl gerichtet sind und die Expression von Bcr-Abl effektiv hemmen ohne einen Einfluss auf abl oder bcr auszuüben (als Patent eingereicht).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- BCR/ABL and other kinases from chronic myeloproliferative disorders stimulate single-strand annealing, an unfaithful DNA double-strand break repair. Cancer Res 2008; 68:6884-8
Cramer K, Nieborowska-Skorska M, Koptyra M, Slupianek A, Penserga ET, Eaves CJ, Aulitzky W, Skorski T
- Pharmacological inhibition of c-Abl compromises genetic stability and DNA repair in Bcr-Abl-negative cells. Oncogene. 2008;27:4380-4
Fanta S, Sonnenberg M, Skorta I, Duyster J, Miething C, Aulitzky WE, van der Kuip H
- RNAi modulation of the bcr-abl fusion gene and uses thereof. 2008. United States Patent Number: 20080293662
Vornlocher H-P, Hadwiger P, van der Kuip H
- Therapeutic options for chronic myeloid leukemia:focus on imatinib (Glivec®, GleevecTM ). Ther Clin Risk Manag. 2008; 4:1-26
Henkes M, van der Kuip H, Aulitzky WE
- Imatinib mesylate induces cisplatin hypersensitivity in Bcr-Abl+ cells by differential modulation of p53 transcriptional and proapoptotic activity. Cancer Res. 2009; 69:9337-45
Skorta I, Oren M, Markwardt C, Gutekunst M, Aulitzky WE, van der Kuip H
