CCN3 (NOV): Key regulator promoting cell cycle exit and migration of trophoblast cells into the maternal compartment
Final Report Abstract
Wir konnten durch diese Förderung folgende Fragestellungen erstmalig untersuchen und zum Teil auch beantworten: Das matrizelluläre CCN3 Protein induziert in SGHPL-5 Trophoblastzellen, einer primären EVT Zelllinie, eine Seneszenz und führt durch diesen Mechanismus zu einem Zellzyklusarrest, gleichzeitig wird die Migrationsfähigkeit erhöht. Die Induktion der Seneszenz ist mit einer Zunahme des Seneszensmarkers p16 und Rb Aktivierung / Dephosphorylierung begleitet und einer Aktivierung von Notch1/p21. Gleichzeitig wird die Migration durch Aktivierung der FAK und Akt Kinase über Integrinα5β1 erhöht. - Wir konnten zeigen, dass Integrinα5β1 der Rezeptor für die CCN3-vermittelte Trophoblast Migration zu sein scheint. Eine Herunterregulation von Integrinα5β1 in SGHPL-5 Zellen führt zu einer Abnahme der Aktivierung von FAK und Akt Kinasen. - Wir konnten z.T. die Ergebnisse aus den in vitro Versuchen in der EVT-Zelllinie auch in vivo auf humanes klinisches Plazentamaterial übertragen. CCN3 und auch der Seneszenzmarker p16 ist in präeklamptischen Plazenten, in EVT-Zellen, weniger stark exprimiert, besonders in der early-onset Präeklampsie. Dies ist mit einer verringerten Invasionsfähigkeit bei dieser Erkrankung assoziiert. In der Placenta increta, welche durch eine hohe Invasivität der EVT Zellen charakterisiert ist, ist CCN3 und auch p16 sehr stark exprimiert (nicht veröffentlicht, laufende Untersuchungen). - CCN3 scheint somit ein wichtiger Regulator in der Trophoblastdifferenzierung zu sein, der bei Plazentationsstörungen verändert exprimiert ist und im Zusammenhang mit dem Auftreten von Seneszenz steht. Diese Befunde werden auch durch die Studie von Velicky et al. (2018) unterstützt.
Publications
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(2019) Human sFLT1 Leads to Severe Changes in Placental Differentiation and Vascularization in a Transgenic hsFLT1/rtTA FGR Mouse Model. Frontiers in endocrinology 10 165
Vogtmann, Rebekka; Kühnel, Elisabeth; Dicke, Nikolai; Verkaik-Schakel, Rikst Nynke; Plösch, Torsten; Schorle, Hubert; Stojanovska, Violeta; Herse, Florian; Köninger, Angela; Kimmig, Rainer; Winterhager, Elke; Gellhaus, Alexandra
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