Die Bedeutung der Calpain-abhängigen proteolytischen Spaltung von Ataxin-3 in der Pathogenese der Spinozerebllären Ataxie Typ 3 (SCA3)

• Antragstellerin: Dr. Jeannette Hübener
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 246346398

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine neurodegenerative Erkrankung und neuropathologisch durch die Ausbildung von intranukleären Einschlusskörperchen in spezifischen neuronalen Zellen charakterisiert. Ein Schlüsselmechanismus bei der Bildung von Einschlusskörperchen ist die proteolytische Spaltung von aberrantem Ataxin-3, dem Genprodukt des MJD1/ SCA3-Gens. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Calpaine in iPS-Zellen von SCA3-Patienten Ataxin-3 spalten können und es somit zu einer vermehrten Bildung von toxischen Fragmenten kommt, die zu einer stärkeren Aggregat-Bildung in diesen Zellen führen. In dem beantragten Förderungszeitraum soll die Rolle der Calpaine in der Pathogenese der SCA3 untersucht werden. Dabei sollen massenspektroskopische Analysen klären, welche Sequenzabschnitte im Ataxin-3 Protein als mögliche Spaltungsstellen in Frage kommen. Zusätzlich soll analysiert werden, welche Calpaine für die Spaltung von Ataxin-3 in vivo verantwortlich sind. Dafür werden transgene SCA3 Mäuse mit Clapain-1 bzw. Calpain-2 knockout Mäusen gekreuzt und anschließend auf das Vorhandensein von toxischen Fragmenten und Aggregaten untersucht. Zusätzlich soll die verhaltenstechnische Untersuchung, sowie die Analyse von Erkrankungsbeginn und Erkrankungsverlauf in diesen Mäusen Aufschluss über die Toxizität von möglichen proteolytischen Fragmenten und Aggregaten geben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Olaf Riess