Gewebeprotektive Therapie durch IL-22 bei muriner Entzündung: Geschlechtsspezifische Einflüsse und Nutzung von Kombinationstherapien

• Antragsteller: Professor Dr. Heiko Mühl
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245925410

Durch Freisetzung pro-entzündlicher Alarmine (auch DAMPs oder damage-associated molecular patterns ) ist der Untergang von Zellen bei infektions- und /oder stress-getriebener Entzündung ein wichtiger Faktor, der zur Perpetuierung pathologischer Prozesse beiträgt. Strategien zur Stabilisierung von Gewebeintegrität könnten deshalb wichtige neue Ansätze zur Behandlung akuter und chronischer Entzündungsprozesse liefern. Interleukin (IL)-22 ist ein Mitglied der IL-10 Zytokinfamilie, das in Studien intestinaler, pulmonaler und hepatischer Gewebeschädigung ein ausgeprägt protektives Potenzial zeigt. Dies ist sowohl für endogen produziertes als auch für therapeutisch zugeführtes rekombinantes IL-22 sichtbar. Hierbei ist die Aktivierung des anti-apoptotischen und pro-proliferativen Transkriptionsfaktors Signal Transducer and Activator of Transcription (STAT)-3 von besonderer Bedeutung. Interessanterweise sind bei Verabreichung von IL-22 in der Maus keine akuten nachteiligen Effekte zu beobachten. Dies sollte auch damit in Zusammenhang stehen, dass IL-22 aufgrund selektiver Expression seiner Rezeptorkette IL-22RI vornehmlich Zellen epithelialen Ursprungs, nicht aber Leukozyten aktiviert. Im vorliegenden Forschungsvorhaben sollen gewebeprotektive Funktionen des IL-22 weiter untersucht werden. Folgende Fragestellungen stehen dabei im Vordergrund:1. Gibt es einen Synergismus zwischen gewebeprotektivem IL-22 und anti-entzündlichen Zytokinen/Zytokinantagonisten (IL-10, IL-1 Rezeptor-antagonist, IL-18 Bindungsprotein, IL-36 Rezeptorantagonist), der therapeutisch nutzbar sein könnte?2. Welche Rolle spielen dabei neue IL-22-induzierbare Gene mit potenziell zytoprotektiven Eigenschaften (z.B. bcl-3, STEAP4) ?3. Beeinflussen prototypische Stressoren (Hitze/Kälte, Hyperosmolarität, Stickstoffmonoxid, Hypoxie, mechanischer Druck) die Produktion von IL-22 durch Leukozyten beziehungsweise die Aktivierung epithelialer Zellen durch IL-22 ?4. Bestimmen Typ I Interferone (IFN) die Funktion von IL-22 in vivo? Zur Bearbeitung der genannten Fragestellungen sollen neben Experimenten auf Zellkulturebene auch Mausmodelle der systemischen Immunaktivierung (Verabreichung des Virusmimetikums poly (I:C)) sowie des akuten Leberschadens (Paracetamolintoxikation) herangezogen werden. Kürzlich wurde in Australien eine klinische Studie der Phase I zur Charakterisierung der Verträglichkeit eines IL-22-Biosimilars bei gesunden Probanden initiiert. Die im hier beantragten Forschungsvorhaben vorgesehenen Untersuchungen könnten wichtige Informationen zur Weiterentwicklung IL-22-basierter Therapiestrategien liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen