Ursprung testikulärer Makrophagen und Implikationen des lokalen testikulären Mikroumgebung für die metabolische Determinierung des immunsuppressiven Phänotyps.

• Antragsteller: Dr. Sudhanshu Bhushan
• Fachliche Zuordnung: Reproduktionsmedizin, Urologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 245043199

Gewebemakrophagen bilden die erste Abwehrlinie gegenüber eindringenden Pathogenen. Zusätzlich zu dieser immunologischen Rolle besitzen sie auch wesentliche Aufgaben bei der Aufrechterhaltung der Organhomöostase. Die meisten Gewebemakrophagen stammen von embryonalen Vorläuferzellen (aus dem Dottersack (yolk sac (YS))/fötalen Lebermonozyten (FL-MOs)) bzw. von Monozyten ab, die aus dem Knochenmark kommen (bone marrow (BM)-MOs). Nach dem Eintritt ins Organ bestimmen gewebespezifische Signale die funktionelle Polarisation von Makrophagen, die es ihnen dann ermöglicht gewebespezifische Aufgaben auszuüben. Testikuläre Makrophagen (TM) stellen die größte Immunzellpopulation im Hoden dar und befinden sich im interstitiellen Kompartiment. Unsere Vorbefunde haben gezeigt, dass BM-MOs nur ganz geringfügig zum Pool adulter TM beitragen. Darüber hinaus zeigen TM einen M2 Phänotyp, um das Immunprivileg des Hodens zu erhalten. Der immunsuppressive Phänotyp der TM wird durch die testikuläre Mikroumgebung, also die interstitielle Flüssigkeit (IF), etabliert und erhalten. Obwohl unsere Ergebnisse aus der vorangegangenen Förderperiode zeigen, dass die testikuläre Mikroumgebung den Phänotyp und die Funktion der TM bestimmen, ist weiterhin unklar, welche molekularen Mechanismen dafür verantwortlich sind. Unsere Daten weisen darauf hin, dass TM den M2 Phänotyp auch dann zeigen, wenn sie mit inflammatorischen Stimuli behandelt werden. Dies deutet darauf hin, dass zelluläre Metabolite eine Rolle bei der funktionellen Polarisierung von TM zu M2 Makrophagen spielen.Basierend auf diesen Befunden wollen wir überprüfen, ob TM von embryonalen Vorläuferzellen aus dem Dottersack oder der fötalen Leber abstammen, welche dann in die testikuläre Mikroumgebung einwandern, um dort ihr metabolisches Profil zu ändern und schließlich zu M2 Makrophagen zu polarisieren, die mit der Fähigkeit ausgestattet sind eine immunsuppressive Umgebung im Hoden zu etablieren bzw. zu erhalten. Daher möchten wir untersuchen, ob a) adulte TM von embryonalen YS- und/oder FL-Vorläuferzellen abstammen; b) die Vorläuferzellen oder die testikuläre Nische den Phänotyp der TM bestimmen; c) die TM eine Rolle für die normale Hodenfunktion sowie bei der Antwort auf Trauma und Entzündung spielen; und d) ob das metabolische Profil der TM eine Rolle bei der Erhaltung des M2 Phänotyps spielt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen