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Projekt
Das OX40-OX40L Molekülsystem in Leukämien: Expression, Funktion und Modulation der NK Zell Reaktivität
Antragstellerin
Dr. Tina Nuebling
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2019
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 244459007
NK Zellen spielen eine wichtige Rolle bei der Immunüberwachung von Tumoren, insbesondere von Leukämien. Ihre Reaktivität wird durch eine Balance aus Signalen einer Vielzahl von aktivierenden und inhibierenden Rezeptoren reguliert, wozu auch Mitglieder der TNF Familie beitragen. Zahlreiche Moleküle aus dieser Molekülfamilie spielen eine wichtige Rolle bei der Aktivierung, Proliferation und Apoptose sowohl von Tumor- als auch von Immuneffektorzellen. Von anderen Untersuchern wurde beschrieben, dass NK Zellen nach Aktivierung das TNF-Familienmitglied OX40 Ligand (OX40L) auf der Oberfläche hochregulieren können. Dieser ist bislang vorrangig als von antigenpräsentierenden Zellen exprimierter Ligand für OX40 auf T Zellen bekannt und überträgt wie viele andere Liganden aus der TNF Familie nach Interaktion mit seinem Rezeptor bidirektional (d.h. auch in die den Liganden exprimierende Zelle) Signale. Zu seiner Funktion bei NK Zellen und deren Interaktion mit Tumorzellen ist bislang nichts bekannt. In projektspezifischen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass polyklonale NK Zellen, welche mittels unterschiedlicher Protokolle für einen adoptiven NK Zelltransfer in Tumorpatienten generiert werden können, differentiell OX40L exprimieren. Eine Signalübertragung via OX40L in die NK Zellen (reverse signaling) führte zu einer Aktivierung (Hochregulation von CD69 und NKp44) und gesteigerten IFN-gamma Ausschüttung der NK Zellen. Darüber hinaus wurden von uns monoklonale Antikörper für den zugehörigen Rezeptor OX40 generiert und funktionell charakterisiert. Mittels dieser konnten wir zeigen, dass OX40 auf Leukämiezellen, vor allem bei AML Patienten, in einem hohen Prozentsatz exprimiert wird und eine Freisetzung pathophysiologisch relevanter Zytokine, sowie Steigerung der metabolischen Aktivität der Leukämiezellen vermittelt. Hinsichtlich der Interaktion von OX40 und OX40L bei der Immunüberwachung maligner Zellen durch NK Zellen weisen unsere präliminären Ergebnisse zudem darauf hin, dass durch das Molekülsystem die Reaktivität der NK Zellen gegenüber ihren Zielzellen gesteigert wird. Im vorgeschlagenen Projekt soll nun die Expression von OX40 in verschiedenen Leukämientitäten durch Analyse einer größeren Anzahl von Patientenproben umfassend und auch hinsichtlich der Eignung als prognostischer Marker untersucht werden. Weiterhin soll erarbeitet werden ob und wie OX40 Proliferation, Apoptose, Zytokinfreisetzung und die Immunogenität der Leukämiezellen beeinflusst. Zudem wird der Einfluss von OX40L auf Effektorfunktionen humaner NK Zellen per se und vor allem in der Interaktion mit malignen hämatopoetischen Zellen untersucht. Ziel ist somit die umfassende Charakterisierung der Funktion von OX40 und seinem Liganden bei der Immunüberwachung von Leukämien durch NK Zellen im Hinblick auf eine mögliche therapeutische Beeinflussung in Patienten.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
