Ein molekulares Netzwerk der Interaktion von Leptin und Insulin im Hypothalamus als Schlüssel zum Verständnis der Pathogenese ernährungsbedingter Erkrankungen.

• Antragsteller: Dr. Alexander Tups
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 243471766

Die Adipositas-Signale Leptin und Insulin sind von entscheidender Bedeutung für die Regulation der Energiehomöostase und den Glukosemetabolismus. Erhöhte Serumspiegel, die meist mit Adipositas assoziiert sind führen zu einer Resistenz gegenüber diesen Signalen, die sich im Hypothalamus manifestiert. Dies hat negative Auswirkungen auf die Steuerung des Energiehaushaltes. Um diese molekularen Mechanismen genauer zu verstehen, untersuchen wir eingehend die dem Insulin- und Leptinrezeptor nachgeschalteten Signalwege in Neuronen des Hypothalamus. Verschiedene Mechanismen, die das Insulin- und Leptinsignal im Hypothalamus weiterleiten, wurden bereits identifiziert. Aber noch ist unklar, wie diese Signalwege interagieren. Wir konnten bereits einen evolutionär hoch konservierten Signalweg, den WNT/GSK3-Signalweg als Bindeglied zwischen dem Leptin- und Insulin-Signalweg identifizieren. Außerdem konnten wir vorläufig zeigen, dass nicht die Hyperleptinämie allein zu einer Resistenz gegen Leptin führt. Vielmehr scheint eine durch die fettreiche Diät hervorgerufene Inflammation die Leptin-Resistenz zu verursachen.Das beantragte Projekt hat das Ziel, die Interaktion zwischen der Leptin- und Insulinsignalkaskade zu charakterisieren. Dabei soll vor allem die Rolle der GSK3, sowie bedeutender proinflammatorischer Enzyme, wie JNK und IKKbeta im Hypothalamus analysiert werden. Mittels modernster gentherapeutischer und pharmakologischer Methoden soll die hypothalamische Inflammation rückgängig gemacht und die bei Adipositas gestörte Leptin- und Insulinsignalwirkung wiederhergestellt werden. Die genaue Entschlüsselung der komplexen Interaktion beider Hormone im Hypothalamus kann entscheidend zum besseren Verständnis der Pathogenese von Adipositas und assoziierter Erkrankungen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Neuseeland
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Dave Grattan; Professor Peter Shepherd, Ph.D.