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Projekt
Multiskalensimulation von Osmolyt- und Hochdruckeffekten auf konformationelle Übergänge und molekulare Assoziationen von biomolekularen Systemen
Antragsteller
Professor Dr. Dominik Horinek; Professor Dr.-Ing. Stefan M. Kast
Fachliche Zuordnung
Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation
Förderung
Förderung von 2013 bis 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227612752
Die Modellierung komplexer biomolekularer Systeme unter hohem Druck stellt eine erhebliche Herausforderung an etablierte methodische Werkzeuge dar, die typischerweise für übliche Umgebungsbedingungen verwendet und entwickelt wurden. Einerseits ist die Zuverlässigkeit von etablierten Modellpotentialen (Kraftfeldern) unklar, andererseits müssen Hochdruckphänomene wie modifizierte Thermodynamik und Kinetik von Faltungen und Assoziationen und im Kontext der komplexen Lösungszusammensetzung betrachtet werden. Das zentrale Ziel der ersten Förderperiode bestand darin, Integralgleichungstheorien von Flüssigkeiten (dreidimensionales reference interaction site model) zusammen mit kraftfeldbasierten Moleküldynamiksimulationen und Quantenchemie höchst effizient einzusetzen. Hieraus sollten klare Erkenntnisse gewonnen werden, welche Anforderungen an Kraftfeldmodifikationen für Hochdruckbedingungen zu stellen sind. Aufbauend auf den Erkenntnissen während dieser Phase wurden in enger Zusammenarbeit mit Partnern der Forschergruppe plausible Strategien entwickelt, um die Kraftfeldbeschreibung zu verbessern. Dies geschah insbesondere vor dem Hintergrund, die mit einer vollständigen Neuparametrisierung von etablierten Kraftfeldern verbundenen Risiken zu mindern. Die Schlussfolgerungen aus der ersten Förderphase waren dahingehend überraschend, dass Hochdruck sich erheblich auf die elektronische Struktur auswirken kann. Gleichzeitig führte dies jedoch unmittelbar zu einer Designstrategie, um sich dem Langfristziel einer tragfähigen Hochdruckmodellierungsumgebung zu nähern. Nachdem ein effizienter Weg zur Hochdruckanpassung von Kraftfeldern kleiner Moleküle etabliert und insbesondere ein sehr genaues Kraftfeld für den wichtigen Osmolyten Trimethylamin-N-oxid (TMAO) entwickelt wurde, sollen weitere Klassen von Osmolyten basierend auf den Einsichten und Methoden der vorherigen Phase betrachtet werden. Somit können konsistente, realistische Wechselwirkungsmodelle entworfen werden, die die Grenzen von bekannten Kraftfeldern für Umgebungsbedingungen überwinden. Im Fokus stehen die Modulation der elektronischen Struktur unter veränderlichen Druckbedingungen und die resultierenden Implikationen für die Kraftfeldoptimierung. Atomare Ladungen und Torsionsterme in Kraftfelder werden das zentrale Ziel der Modifikationen sein, während Moleküldynamiksimulationen mit diesen veränderten Modellen unmittelbar zur Abschätzung thermodynamischer, struktureller und kinetischer Auswirkungen eingesetzt werden. Diese werden mit Referenzdaten von experimentell orientierten Partnern verglichen, wie z.B. thermodynamische Parameter, infrarot- und kernresonanzmagnetische spektroskopische Eigenschaften. Nach Kalibrierung an Systemen graduell zunehmender Komplexität werden die resultierenden Kraftfelder eingesetzt, um konkrete experimentell bearbeitete biomolekulare Systeme bestehend aus druckexponierten solvatisierten Biomolekülen in Gegenwart von Osmolyten zu untersuchen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
