Genetik und Pathophysiologie des primaren Alsdosteronismus

• Antragsteller: Professor Dr. Felix Beuschlein; Professor Dr. Martin Reincke; Privatdozent Dr. Tim-Matthias Strom
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 242499380

Bluthochdruck ist einer der wichtigsten kardiovaskulären Risikofaktoren und betrifft zwischen 10 und 40% der Bevölkerung in westlichen Ländern. Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) ist die häufigste Form der sekundären Hypertonie mit einer geschätzten Prävalenz von 10% bei Patienten in Hypertoniespezialambulanzen. Die beiden Hauptursachen des PA, das Aldosteron-produzierende Adenom (APA) and die bilaterale idiopathische Nebennierenhyperplasie (BAH) machen zusammen ~95% aller Fälle aus. Somatische und Keimbahnmutationen im Kalium-Kanal KCNJ5 wurden kürzlich als pathophysiologische Ursache von APA und familären Hyperaldosteronismus (FH) Typ 3 identifiziert. Wir haben gezeigt, dass somatische KCNJ5 Mutationen bei ca 40% aller APAs vorliegen. Vor kurzem gelang es uns, mittels Whole-Exome-Sequencing somatische Mutationen in den Genen für ATP1A1 and ATP2B3 bei ~7% aller untersuchten APAs nachzuweisen. Alle diese Mutationen veränderten das Membranpotential von adrenalen Zona glomerulosa Zellen, wobei die chronische Depolarisation zur Aktivierung des Calcium Signaling führte, einem Trigger der Aldosteronproduktion. Die Gesamthypothese unseres Antrags ist es, dass somatische Mutationen wie solche in den KCNJ5 und ATPase Genen sowie noch zu identifizierende Keimbahnmutationen verantwortlich für die unterschiedlichen Subtypen des sporadischen und familiären Hyperaldosteronismus sind. Die Identifizierung dieser genetischen Ursachen ist essentielle für das Verständnis der Pathophysiologie und für die Entwicklung sensitiverer Biomarker und effektivere Behandlungsverfahren. Das Ziel unseres Antrags ist es 1) Weitere Mutationen als pathophysiologische Ursachen von APAs (Ausgangspunkt: unauffälliger Mutationsstatus für KCNJ5, ATP1A1 and ATP2B3) zu identifizieren und die genetische Basis des FH2 und BAH aufzuklären; 2) entsprechende molekulare und zellbiologische Untersuchungen zur Klärung der pathophysiologischen Auswirkungen der identifizierten Mutationen auf Hormonexzess und Zellproliferation durchzuführen, 3) die Relevanz der identifizierten Mechanismen translational für Diagnose und Therapieoptimierung der Patienten zu nutzen. Um diese Ziele zu erreichen, werden wir mit modernsten genetischen Verfahren eine große Kohorte von Patienten mit sporadischem und familiären PA untersuchen. Entsprechende Biomaterialien und Tumorgewebe stehen zur Verfügung durch das European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENS@T). Des Weiteren stehen 8 Mausstämme mit endogenem Hyperaldosteronismus für genetische Untersuchungen zur Verfügung. Unser Forschungsansatz ist synergistisch und komplementär und nutzt die bi-national verfügbaren Resourcen in optimaler Weise. Wir sind der Überzeugung, dass dieses Projekt einen innovativen Beitrag zum Verständnis der Genetik und Pathophysiologie des PA leisten wird und durch unseren tranlationalen Ansatz aussichtsreiche Perspektiven für neue diagnostische und therapeutische Targets für die häufigste Form der sekundären Hypertonie enthält.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Beteiligte Personen: Xavier Jeunemaitre, Ph.D.; Maria-Christina Zennaro