Biotechnologische Entwicklung von zielgerichteten microRNA Therapeutika

• Antragstellerin: Dr. Melanie Ziegler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 241815696

Kardiovaskuläre Erkrankungen stehen weltweit an der Spitze der Todesursachen. Vor allem die durch Atherosklerose bedingten Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall weisen eine hohe Mortalität- und Morbiditätsrate auf. Um die Lebenserwartung und die Lebensqualität zu verbessern, sollen in dem beantragten Forschungsprojekt bifunktionale Antikörper, bestehend aus miRNA-Therapeutika und zielgerichteten single-chain Antikörpern, entwickelt werden. Ein vielversprechender, neuer und innovativer Forschungsbereich ist der therapeutische Einsatz von MikroRNAs. Es konnte mehrfach gezeigt werden, dass kardiovaskuläre Erkrankungen mit Veränderungen des miRNA Spiegels einhergehen. Durch gezielte Modulation einzelner miRNAs kann die kardiovaskuläre Pathophysiologie positiv verändert werden. Einen wichtigen Einfluss auf die Atherogenese haben insbesondere die miR-126 und miR-155. Die größte Herausforderung für einen therapeutischen Einsatz ist eine zielgerichtete Gabe der miRNA, mit dem Ziel, generalisierte Nebenwirkungen zu vermeiden. Dies soll im folgenden Antrag mit der Kopplung der miRNA an zielgerichtete Antikörper erfolgen. Hierfür werden die zielgerichteten single-chain Antikörper anti-VCAM-1 und anti-LIBS eingesetzt. Diese binden spezifisch an entzündetes Endothel (VCAM-1), aktivierte Thrombozyten (LIBS an GPIIb/IIIa) und atherosklerotische Plaques (VCAM-1 und LIBS). Über diese Antikörper-vermittelte Anreicherung akkumulieren die therapeutisch wirksamen miRNAs am gewünschten Zielort ohne systemische, generalisierte Effekte hervorzurufen. Hierbei sollen miR-126 bzw. das Antagomir anti-miR-155 die Proteinproduktion modulieren und damit den atherosklerotischen Krankheitsverlauf positiv beeinflussen. Die bifunktionalen Antikörper werden mittels eines Flusskammersystems, der Durchflusszytometrie, der Proteinexpressionsbestimmung und mittels eines TNF-alpha ELISA in vitro auf ihre Funktionalität getestet. Abschließend wird durch das Mausmodell der Drahtdenudation zur Neointimabildung und mittels eines Atherosklerosemodells das anti-inflammatorische, therapeutische Potenzial der bifunktionale Antikörper in vivo charakterisiert. Durch die Kopplung von miR-Therapeutika mit zielgerichteten single-chain Antikörpern soll im eingereichten Antrag eine neue, innovative Klasse von Therapeutika etabliert werden, die eine effektive Therapie mit geringen Nebenwirkungen ermöglichen soll.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Karlheinz Peter, Ph.D.