Sind alpha-Synuclein-Fragmente neue Substrate der Glutaminylzyklase?

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Roßner
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240627347

Die enzymatische Aktivität der Glutaminylzyklase (QC) ist eine Voraussetzung für die Bildung besonders neurotoxischer Varianten von Abeta-Peptiden im Hirn von Alzheimer-Patienten. Diese pGlu-Abeta-Peptide weisen neben verzögertem proteolytischem Abbau eine größere Aggregationstendenz auf und können unmodifizierte Abeta-Peptide co-aggregieren. Das beantragte Versuchsvorhaben basiert auf unserer Entdeckung, dass die QC auch von Neuronen der Substantia nigra von Mäusen und Menschen exprimiert wird und dass ein α-Synuclein- Fragment von der QC in pGlu-α-Synuclein umgewandelt wird. Wir wollen deshalb den folgenden Fragestellungen nachgehen: (i) Ist die Konzentration und/oder Enzymaktivität der QC in Hirngewebe von Parkinson-Patienten erhöht? (ii) Sind verschiedene α-Synuclein-Fragmente Substrate der QC? (iii) Welche Aggregationseigenschaften haben die pGlu-α-Synuclein-Peptide? (iv) Sind diese Peptide in der Substantia nigra von Parkinson-Patienten nachweisbar? (v) Wird die Menge der gebildeten pGlu-α-Synuclein-Peptide im Hirn von Mäusen mit QC-Überexpression bzw. -knock-out beeinflusst? Die Beantwortung dieser Fragen soll helfen, neue pathologische Mechanismen der Parkinsonschen Erkrankung aufzuklären und bisher unbekannte Faktoren für die Degeneration dopaminerger Neurone zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen