Die Rolle von astrozytären Wachstumsfaktoren für die persistierende Schädigung von Oligodendroglia im Kleinhirn nach neonataler Hyperoxie.

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Thomas Schmitz
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 240458683

Frühgeburtlichkeit vor einem Gestationsalter von 32 Wochen betrifft 1-2% aller Geburten und gehört in entwickelten Ländern zu den anhaltenden pädiatrischen Problemen. Trotz deutlich verbesserter Überlebensrate von sehr unreifen Frühgeborenen dank moderner medizinischer Behandlungen, leiden viele Frühgeborene insbesondere an gestörter neurologischer Entwicklung. Als Ursache wird dafür meist eine Schädigung der weißen Hirnsubstanz mit Hypomyelinisierung im Großhirn verantwortlich gemacht. Neueren Erkenntnissen zufolge treten jedoch auch Schäden des Kleinhirns auf. Die Bedeutung des Kleinhirns für die neurologische Entwicklung wird zunehmend über die motorische Koordination hinaus auch für komplexe Fähigkeiten wie Kognition und Emotion erkannt. Dennoch sind Mechanismen und Auswirkungen von Kleinhirnschäden bei Frühgeborenen bislang kaum beschrieben. Faktoren, die mit Schäden der weißen Substanz bei Frühgeborenen einher gehen, sind perinatale Infektion, Hypokapnie, sowie Hyperoxie. Bei Frühgeborenen bewirkt die Geburt einen drei- bis vierfachen Anstieg der O2-Konzentration im Vergleich zu den Bedingungen in utero. Diese relative Hyperoxie wird in einem Modell nachgeahmt, bei dem neugeborene Ratten im Alter von 6 Tagen der vierfachen O2-Konzentration (80% statt 21%) ausgesetzt werden. Nach 24- bis 48-stündiger Hyperoxie treten im Großhirn vermehrte Apoptose, verminderte Proliferation und verzögerte Reifung von Oligodendroglia auf, was zu Hypomyeliniserung führt. Effekte von Hyperoxie auf das unreife Kleinhirn sind bislang unbekannt. Zur Erforschung der Neuroprotektion ist Minozyklin aufgrund anti-inflammatorischer und anti-oxidativer Eigenschaften in zahlreichen Schädigungsmodellen eingesetzt worden. Die therapeutischen Eigenschaften sind dabei vor allem auf Mikroglia-Inhibition zurückzuführen. Wir konnten kürzlich erstmals eine direkte Protektion von Oligodendroglia durch Minozyklin im Hypoxie-Ischämie-Kulturmodell belegen. Ob Minozyklin Oligodendroglia gegen Hyperoxie schützt, ist nicht bekannt. Die Ziele des Projektes bestehen darin, akute und andauernde Auswirkungen von Hyperoxie auf die weiße Substanz des Kleinhirns zu charakterisieren, und protektive Effekte von Minozyklin zu identifizieren. Hyperoxie-induzierte Veränderungen von Oligodendroglia und Mikroglia sollen mittels immunhistologischer Färbungen, Expressionsanalysen mit realtime PCR und Western Blot im Kleinhirn erfasst werden. Eine Protektion der weißen Substanz durch Minozyklin wird in Tierexperimenten und in Zellkulturen analysiert. Langzeiteffekte auf Volumen, Myelinisierung und Ultrastruktur des Kleinhirns werden im MRT, in histologischen Färbungen und mittels Elektronenmikroskopie analysiert. Anhand der Ergebnisse aus diesen umfassenden Studien wird zu verstehen sein, ob und wie die Entwicklung des unreifen Kleinhirns durch Sauerstoff geschädigt wird, welche Langzeitauswirkungen entstehen, und ob Minozyklin diese Schädigungen verhindert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen