Untersuchungen zur Interaktion zwischen angeborener und adaptiver Immunität bei Kontaktallergen-spezifischen Entzündungsreaktionen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Kerstin Steinbrink
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 236648302

Die allergische Kontaktdermatitis gehört zu den häufigsten Berufsdermatosen und führt zu einer extremen Einschränkung der Lebensqualität betroffener Patienten und zu hohen sozio-ökonomischen Kosten. Trotz Identifizierung der wichtigsten immunologischen Grundlagen der allergischen Kontaktdermatitis mit Hilfe des Mausmodells der Contact hypersensitivity existieren bis zum heutigen Zeitpunkt keine wirksamen präventiven und dauerhaft therapeutischen Maßnahmen.In den letzten Jahren haben wir uns intensiv mit der Erforschung der Induktion antigenspezifischer Toleranzprozessen beschäftigt. Ein Fokus lag hierbei auf der Analyse des murinen Modells der Niedrig-Zonen-Toleranz (NZT) gegenüber Kontaktallergenen, das die physiologische Exposition im täglichen Leben mit geringen Mengen an Kontaktallergenen wiederspiegelt. Wir konnten zeigen, dass CD4+CD25+Foxp3+ regulatorische T-Zellen einen tolerogenen Phänotyp in CD11c+ dendritischen Zellen (DC) induzieren, die Hapten-spezifische CD8+ regulatorische T-Zellen generieren. Diese regen die TNF-Produktion von CD8+CD11c+ DC an, woraufhin die CD8+ Effektor T-Zellen der Contact hypersensitivity in die Apoptose getrieben werden und die Entwicklung einer allergischen Immunreaktion verhindert wird. Im Rahmen von allergischen Reaktionen gegenüber Kontaktallergenen konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass Mechanismen der angeborenen Immunität (z.B. über Pattern Recognition Rezeptoren [RPP]) direkt oder indirekt über Kontaktallergene induziert werden. Es ist jedoch weder im murinen noch im humanen System bekannt, welche Immunzellen bzw. welche Rezeptor-vermittelten Prozesse der angeborenen Immunität bei Toleranzreaktionen gegenüber Allergenen beteiligt sind. Aus diesen Gründen möchten wir im vorliegenden Antrag klären, welche Prozesse der angeborenen Immunität bei Hapten-spezifischen Toleranzreaktionen in Form der epikutanen und oralen NZT eine Rolle spielen und ihre Interaktion mit Mechanismen der adaptiven Immunität analysieren. Im Fokus der Untersuchungen steht die Induktion und Aktivierung regulatorischer T-Zellen und ihre Interaktion mit antigenpräsentierenden Zellen zur Stimulation Hapten-spezifischer Toleranzreaktionen. Analysen der Prozesse der angeborenen Immunität sollen die Funktion von Immunzellen (Neutrophile, Zellen der myeloiden Reihe) und von über Pattern Recognition Rezeptoren-vermittelten Mechanismen (insbesondere TLR2) für die Hapten-spezifische Toleranzinduktion klären. Durch die zu erwartenden Ergebnisse können möglicherweise neue Zielstrukturen zur Modulation und Prävention allergischer Immunantworten identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen