Immunmodulation durch induzierte Antigen-spezifische regulatorische T-Zellen bei der chronischen Hepatitis C Infektion
Final Report Abstract
Die Rolle von CD4+ regulatorischen T-Zellen (Tregs) für die Pathogenese der chronischen Hepatitis C ist bislang nicht vollständig verstanden. In diesem Projekt sollte deshalb geklärt werden, inwieweit CD4+ Tregs zur Fibroseprogression bei chronischen Hepatitis C beitragen. Hierzu charakterisierten wir im Lebergewebe bei chronischer Hepatitis C – unter Verwendung von einer Mikroarray-Analyse, in situ Immunfluoreszenz-Techniken, ELISA und Durchflusszytometrie – CD4+ Tregs phänotypisch sowie funktionell und verglichen sie mit entsprechenden Zellen im Blut und dem Ausmaß der Gewebeschädigung bzw. Fibrose in der Leber. Schließlich analysierten wir den durch CD4+ Treg verursachten Mechanismus der Leberschädigung im Zusammenhang einer möglichen Interaktion mit hepatischen Sternzellen (HSC), Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und Hepatozyten und sowie der Bedeutung von Typ III Interferonen. Wir fanden eine signifikante Hochregulation von Interleukin-8 (IL-8) in Foxp3+ CD4+ Tregs bei Patienten mit chronischer Hepatitis C. Diese IL-8+ Tregs waren mit fortschreitender Fibrose signifikant in der Leber angereichert und korrelierten mit dem Fibrosestadium. In situ fanden wir diese Zellen vor allem in Bereich von Fibrosestraßen, wo wir auch direkte Kontakte zwischen HSC und CD4 + Tregs nachweisen konnten. In vitro induzierten CD4+ Tregs Fibrose in humanen HSC, indem sie IL-8 sezernierten. Zudem konnten wir zeigen, dass CD4 + Tregs durch direkten Kontakt die Aktivierung von NK-Zellen hemmen und – vermutlich durch Sekretion von IL-8 – die HCV-Replikation von Replikonzellen stimulieren. Mit diesem Projekt konnten wir somit erstmalig einen neuen Typ von HCV spezifischen CD4+ Tregs identifizieren, der selektiv bei chronischer Hepatitis C vorkommt und – zusätzlich zur Hemmung von T-Effektorzellen – durch seine Produktion von IL-8 zur Regulation der Fibrose beiträgt.
Publications
- Core-specific adaptive regulatory T-cells in different outcomes of hepatitis C. Clin Sci (Lond) 2010; 119:97-109
Langhans B, Braunschweiger I, Arndt S, Schulte W, Satoguina J, Layland LE, Vidovic N, Hoerauf A, Oldenburg J, Sauerbruch T, Spengler U
- Hepatitis C virus core protein induces fibrogenic actions of hepatic stellate cells via toll-like receptor 2. Lab Invest 2011; 91:1375-1382
Coenen M, Nischalke HD, Krämer B, Langhans B, Glässner A, Schulte D, Körner C, Sauerbruch T, Nattermann J, Spengler U
- Interferon-lambda serum levels in hepatitis C. J Hepatol 2011; 54:859-865
Langhans B, Kupfer B, Braunschweiger I, Arndt S, Schulte W, Nischalke HD, Nattermann J, Oldenburg J, Sauerbruch T, Spengler U
- Ribavirin exerts differential effects on functions of CD4+ TH1, TH2, and regulatory T cell clones in hepatitis C. PLoS ONE 2012; 7(7): e42094
Langhans B, Nischalke HD, Arndt S, Braunschweiger I, Nattermann J, Sauerbruch T, Spengler U
(See online at https://doi.org/10.1371/journal.pone.0042094) - Intrahepatic IL-8 producing Foxp3+CD4+ regulatory T cells and fibrogenesis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2013; 59:229-235
Langhans B, Krämer B, Louis M, Nischalke HD, Hüneburg R, Staratschek-Jox A, Odenthal M, Manekeller S, Schepke M, Kalff J, Fischer HP, Schultze JL, Spengler U
(See online at https://doi.org/10.1016/j.jhep.2013.04.011)
