Analyse der Funktion und Dynamik des humanen VCP/p97-Kofaktor Netzwerkes

• Antragsteller: Professor Dr. Hemmo Meyer
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235789622

Die AAA+-type ATPase p97 (auch VCP oder CDC48 genannt) steht im Zentrum eines regulatorischen Systems, das eine Vielzahl Ubiquitin-vermittelter Prozesse steuert. Auf diese Weise ist p97 von zentraler Bedeutung für die genomische Stabilität, Proteinhomöostase und zellulärer Stressantwort mit hoher Relevanz für degenerative Erkrankungen und Alterungsprozesse. Zur Erfüllung dieser Funktionen formt p97 alternative, Reaktionsweg-spezifische Komplexe mit unterschiedlichen Kofaktor-Proteinen. In vielen Fällen sind diese Komplexe allerdings nur unvollständig verstanden, während umgekehrt eine Reihe von bekannten Kofaktoren funktionell noch nicht zugeordnet werden konnten. Dies erschwert bislang das Verständnis des p97-Systems und seiner zellulären Relevanz.In der vergangenen Antragsperiode haben wir erfolgreich eine Kombination aus Stress-induziertem Lokalisation-Screening und funktioneller Validierung angewendet, um einen neuartigen p97-Kofaktor-Komplex zu identifizieren, der die Antwort auf Schädigung des endolysosomalen Systems vermittelt. Unser Ziel ist es nun, diesen Ansatz weiter zu entwickeln und auf andere zelluläre Stressantworten anzuwenden. Der Ansatz wird ergänzt durch funktionelle Studien, die auf zellulären knockout und RNAi-Ansätzen und einer Reihe von bei uns bereits etablierten Assays basieren. Parallel dazu werden wir die Assemblierung neuartiger Kofaktor-Komplexe biochemisch sowie mikroskopisch analysieren. Auf diese Weise werden wir Kofaktoren funktionell zuordnen und neue, Reaktionsweg-spezifische p97-Komplexe definieren können. Dies wird es ermöglichen, p97-Komplexe zu vergleichen, generelle Prinzipien aufzudecken und mögliche funktionelle Verbindungen zu untersuchen.Die erwarteten Ergebnisse werden eine Lücke im Verständnis des p97-System schließen, und auf diese Weise möglicherweise neue Strategien für Therapieansätze zellulärer Degeneration aufdecken.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen