Epigenetic regulation of IGF2/IGFBP7 signalling in anxiety disorders and neurodegenerative diseases
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Neuropsychiatrische und neurodegenerative Erkrankungen stellen wesentliche Probleme für unsere Gesellschaft und das Gesundheitssystem dar. Dabei haben Personen, die an neuropsychiatrischen Erkrankungen, wie z.B. einet post-traumatischen Belastungsstörung (PTSB) leiden, ein sehr viel höheres Risiko im Alter eine demenzielle Erkrankung zu entwickeln. Wie die unterschiedlichen genetischen und Umweltbedingten Risikofaktoren zusammenwirken ist nicht ausreichend bekannt. In diesem Projekt konnten wir zeigen, dass Insulin-Wachstumsfaktoren und insbesondere deren Bindeprotein IGFBP7 wesentlich an der Pathogenese von PTSB und Alzheimer beteiligt sind und das IGFBP7 ein aussichtsreiches therapeutisches Ziel für PTSB aber auch für Morbus Alzheimer darstellt. Außerdem konnten wir zeigen das PTSB u.a. auf eine verminderte Funktion des Formin 2 Proteins zurückzuführen ist. Dieses führt zu vergleichsweise milden Veränderungen der synaptischen Kommunikation, hat zu diesem Zeitpunkt aber noch keinen direkten Einfluss auf die neuronale Gen-Aktivität. In Verbindung mit Alterungsprozesse und weiteren Risikofaktoren - wie z.B. amyloide Ablagerung - kommt es allerdings sehr viel schneller zu einer De-regulation der Gen-Aktivität. Diese Tatsache fördert das Fortschreiten demenzielle Erkrankungen. Hierbei spielen epigenetische Prozesse der Gen-Regulation eine wichtige Rolle und tatsächlich konnten wir zeigen, dass epigenetische Gen-Aktivität ein wichtiges therapeutisches Ziel sein könnte. Unsere Ergebnisse belegen, dass durch die Gabe von epigenetischen Medikamenten wie dem HDAC Inhibitor Vorinostat, die Gedächtnisfunktion in den verwendeten Tiermodellen wieder hergestellt werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Insulin growth factor binding protein 7 is a novel target to treat dementia. Neurobiol Dis. 2014 Feb;62:135-43
Agbemenyah HY, Agis-Balboa RC, Burkhardt S, Delalle I, Fischer A
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Formin 2 links Neuropsychiatric Phenotypes at Young Age to an increased Risk for Dementia. EMBO J (2017) 36(19):2815-2828
Agís-Balboa, R.C., Pinhero, P., Rebola, N. Kerimoglu, C., Benito, E., Gertig, M., Bahari-Javan, S. Jain, G. Burkhardt, S. Delalle, I. Jatzko, A., Dettenhofer, M., Zunszain, P.A. Schmitt, A., Falkai, P. Pape, J., Binder, E.B., Mulle, C. Fischer, A., Sananbenesi, F.
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Hdac1 as a target for individualized therapy of schizophrenia patients. PNAS, 2017. 114(23):E4686-E469
Bahari-Javan, S., Varbanov, H., Halder, R., Benito, E., Kaurani, L. Burkhardt, S. Anderson-Schmidt, H. Anghelescu, I. Budde, M. Stilling,R.M., Costa, J. Dietrich D., Figge, C., Folkerts, H., Gade, K., Heilbronner, U., Koller, M. Konrad, C., Nussbeck, S.Y., Scherk, H., Spitze, C., Stierl, S., Stöckel, J. Thiel, J. Hagen, M., Zimmermann, J., Zitzelsberger, A., Schulz, A., Schmitt, A., Delalls, I., Falkai, P., Schulze, T.G. Dityatev, A., Sananbenesi, F., Fischer, A.
