Die Rolle der Tec-Kinase "Bruton´s Tyrosine Kinase" (Btk) in der Integrinaktivierung und Leukozytenrekrutierung

• Antragstellerin: Dr. Helena Block
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 235065831

Die Rekrutierung von Leukozyten in entzündliches Gewebe ist ein komplexer Prozess der gewöhnlich als Kaskade dargestellt wird. Der erste Kontakt von neutrophilen Granulozyten mit dem Endothel wird durch Selektine und deren Rezeptoren hergestellt, gefolgt von Integrinvermittelter Adhäsion. Während des Rollens entlang dem Endothelium sind neutrophile Granulozyten verschiedenen entzündlichen Mediatoren ausgesetzt, die die Leukozytenadhäsion und Leukozytentransmigration in entzündliches Gewebe induzieren. Proteinkinasen sind Schlüsselregulatoren der Zytoskelettdynamik und beeinflussen viele weitere zelluläre Prozesse, einschließlich der Zellpolarität, Migration, Vesikeltransport und Zytokinese. Die wichtigsten Moleküle, die Signale von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR), Selektinrezeptoren und Integrinen integrieren und somit die verschiedenen zellulären Prozesse koordinieren sind Protein-Tyrosin-Kinasen. Die Tec-Kinasen stellen die zweitgrößte Gruppe von Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen dar. Jedoch ist nicht bekannt, welche Rolle die Tec Kinase Brutons tyrosine kinase (Btk) und ihre vorgeschalteten und nachgeschalteten Moleküle bei der Regulation der Integrinkonformation und Leukozytenrekrutierung, die durch verschiedene Stimuli hervorgerufen werden können, einnehmen. Das Ziel dieses Antrages ist es mit Hilfe von Gen-defizienten Mäusen, Retrovirus-Technologie und biochemischen Methoden die Rolle von Btk für die Selektin- und GPCR-vermittelte (fMLP) Integrinaktivierung, Leukozytenrekrutierung und Aktivierung anderer Leukozytenfunktionen zu identifizieren. Das weiterführende Verständnis dieser Signalwege ist nötig, um mit therapeutischen Interventionen spezielle Moleküle und somit gezielte Entzündungsfunktionen zu blockieren ohne jedoch andere wichtige Funktionen zu hemmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Alexander Zarbock