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Projekt
Mathematische Modellierung von Homöostase und Onkogenese in reifen T-Zellen
Antragsteller
Professor Dr. Ingo Röder
Fachliche Zuordnung
Pathologie
Hämatologie, Onkologie
Immunologie
Hämatologie, Onkologie
Immunologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225165194
Die lebenslange Erhaltung der T-Zell-Diversität, d. h. die Menge an verschiedenen T-Zell-Rezeptoren (TCR) ist eine zentrale Eigenschaft adaptiver Immunabwehr. Eine grundlegende biologische Frage betrifft das Verständnis der Mechanismen, die zu einem stabilen, polyklonalen T-Zell-Repertoire führen. Diese Frage ist auch klinisch relevant, denn es gibt Anhaltspunkte dafür, dass die Polyklonalität der T-Zell-Homöostase das Auswachsen reifer T-Zell-Leukämien/-Lymhomen (MTCL) unter Umständen verhindern kann. Obwohl mehrere T-Zell-verändernde Onkogene (z. B. ALK, TCL1) identifiziert und die durch diese ausgelöste Ereignisketten (z. B. IL-2-Signale) erforscht wurden, bleibt die Frage bestehen, wie diese mit der Regulierung einer gesunden polyklonalen T-Zell-Population zusammenhängen. Weitere Eigenschaften von möglicherweise wichtiger, regulatorischer Bedeutung, sind die Heterogenität von TCR-vermittelten Stimulationen in Lymphknoten und die Verteilung von T-Zellen in den verschiedenen stimulatorisch wirksamen Umgebungen. Um diese und andere offene Fragen zu klären, wird unsere Arbeitsgruppe innerhalb des RP4 den methodischen Rahmen für prädiktive mathematische Modelle der Organisation reifer T-Zellen schaffen. Die Modelle werden sowohl auf die homöostatische als auch die maligne Situationen angewandt. Wir kombinieren verschiedene Modellierungsmethoden, um eine quantitative, skalen-übergreifende Beschreibung physiologischer und maligner T-Zell-Klonalität zu erhalten. Durch die Integration verschiedener experimenteller Befunde, wird RP4 in einem iterativen Prozess der Formulierung biologisch aussagekräftiger Modellannahmen, der Ableitung testbarer Modell-Vorhersagen und der experimentellen Validierung/Falsifizierung dieser, eine zentrale Rolle innerhalb des CONTROL-T-Konsortiums einnehmen. Die Modellierungen werden wesentlich zu einem tieferen systemischen Verständnis der T-Zell-Organisation beitragen und unterstützen damit auch die Entwicklungen neuer Therapiestrategien für MTCL.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
