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Projekt
Pathogenese des angioimmunblastischen T-Zell-Lymphoms
Antragsteller
Professor Dr. Martin-Leo Hansmann; Professor Dr. Ralf Küppers
Fachliche Zuordnung
Pathologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 225165194
Das angioimmunoblastische T-Zell-Lymphom (AITL) hat eine schlechte Prognose, mit medianem Überleben der Patienten von weniger als drei Jahren. Eine Besonderheit des AITL ist das häufige Auftreten von oligo- oder monoklonalen B-Zell-Proliferationen, die sich teilweise zu B-Zell-Lymphomen entwickeln. Es gibt Hinweise, dass Mutationen im TET2-Gen in AITL-Patienten bereits in hämatopoetischen Stamm- oder Vorläuferzellen (HSC/HPC) stattfinden. In der ersten Förderperiode haben wir Exom-Sequenzierungen mit mikrodissezierten PD1+ AITL-Tumorzellen durchgeführt, and zudem FACS-sortierte AITL-Zellen einer Gesamtgenomsequenzierung unterzogen. Die Auswertung der ersten Sequenzierungen ist momentan in Bearbeitung. Wir haben desweiteren zu Amplicon- und Exomsequenzierungen anhand von Formalin-fixiertem, Paraffin-eingebetetem Biopsiematerial von AITL beigetragen. Durch Mikrodissektion und PCR-Analyse von T- und B-Zellen aus 12 AITL haben wir aufgedeckt, dass in den meisten Fällen auch ein Teil der B-Zellen die gleichen TET2- und IDH2-Mutationen tragen wie der entsprechende AITL-Klon. Dies bestätigt nicht nur, dass TET2- und IDH2-Mutationen in HSC/HPC der Patienten stattgefunden haben, sondern zeigt, dass erstaunlich viele B-Zellen mit solchen Mutationen gebildet werden. Dies könnte ein Grund für das häufige Auftreten von B-Zell-Lymphomen in AITL-Patienten sein. Eine detaillierte Einzelzellanalyse von B-Zellen aus vier AITL-Fällen zeigte, dass die TET2-mutierten B-Zellen meist polyklonale Populationen repräsentieren.In der beantragten zweiten Förderperiode möchten wir die Auswertung und Validierung der Exom- und Genomsequenzierungen abschliessen, um neue rekurrente genetische Läsionen und möglicherweise virale DNA in den Tumorzellen aufzudecken. Wir planen, die pathogenetische Bedeutung ausgewählter mutierter Gene mit einem Mausmodell aufzuklären (Ziel 1). Da mehrere häufige Mutationen in AITL epigenetische Regulatoren betreffen, ist es unser Ziel, veränderte DNA-Methylierungsmuster in AITL-Zellen als ein weiteres pathogenetisches Prinzip zu bestimmen (Ziel 2). Wir planen desweiteren, Zelllinien von HSC/HPC von AITL-Patienten zu etablieren, um mittels Kandidaten- und Exom-Sequenzierung die Hypothese zu überprüfen, dass bereits solche Zellen eine Reihe von AITL-typischen Mutationen tragen (Ziel 3). Wir planen, die Linien zudem daraufhin zu überprüfen, ob Vorläuferzellen mit TET2-Mutationen eine veränderte DNA-Methylierung und Genexpression aufweisen (Ziel 4). Als 5. Ziel planen wir, kombinierte AITL und B-Zell-Lymphome auf gemeinsame und distinkte Mutationen zu untersuchen, um die Mechanismen der Entstehung solcher kombinierter Lymphome aufzudecken. Durch umfassende Charakterisierung der genetischen und epigenetischen Veränderungen der AITL-Lymphomzellen und ihrer Vorläuferzellen, sowie assoziierter B-Zell-Lymphome, und der funktionellen Testung relevanter Tumorgene im Mausmodel erwarten wir, tiefgreifende neue Einblicke in die Pathogenese des AITL zu erhalten.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
