Angiotensin konvertierendes Enzym (ACE): Regulation und Dysregulation
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE; CD143) ist eine membrangebundene Peptidase mit seinem aktiven Zentrum im extrazellulären Raum, so dass es zirkulierende Substrate wie Angiotensin (Ang) I zu Ang II metabolisieren kann. Zusätzlich zu seinen gut untersuchten enzymatischen Effekten kann ACE phosphoryliert und an der Signaltransduktion beteiligt sein. Zum Beispiel löst die Bindung eines ACE-Inhibitors an das Protein die CK2-abhängige Phosphorylierung des intrazellulären zytoplasmatischen Schwanzes von ACE an Ser1270 (humane Sequenz) aus. Dieser Phosphorylierungsschritt ist wichtig für die anschließende Dimerisierung des Enzyms und die Aktivierung des JNK / c-Jun-Signalwegs, die zu einer veränderten Genexpression führt. ACE ist am besten bekannt für seine Rolle bei der Regulation des Blutdrucks und des Elektrolythaushaltes, aber ist auch ein kritischer Regulator mehrerer anderer physiologischer Prozesse, und das Protein wird in fast allen hämatopoetischen Geweben während der menschlichen Entwicklung stark exprimiert. Die Ziele dieses Forschungsvorhabens waren, (i) die Mechanismen, die die Expression von ACE in verschiedenen Zelltypen regulieren und (ii) die physiologischen Konsequenzen der ACE- Expression und -Hemmung aufzuklären. Es wurde festgestellt, dass die ACE-Expression in Endothelzellen durch die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) reguliert wird. Dies basiert auf der Fähigkeit der AMPK, p53 zu phosphorylieren und die Reifung von microRNAs zu beschleunigen, einschließlich der miR-143/145, die direkt auf die 3'-untranslatierte Region von ACE abzielt. Interessanterweise war die Aktivität der AMPK auch für die Abnahme der ACE-Expression verantwortlich, die als Reaktion auf athero-protektive Scherkräfte sowie in einem Diabetes-Mausmodell beobachtet wurde. Die ACE-Expression wurde auch abgeschwächt, indem Endothelzellen mit Tumornekrosefaktor-α über einen Mechanismus, der mit der DNA-Hypermethylierung und dem Transkriptionsfaktor MAX in Zusammenhang steht, stimuliert wurden. Betreffend die Folgen der ACE-Expression konzentrierte sich die Arbeit auf die Rolle von ACE bei der Mobilisierung von Vorläuferzellen. Tatsächlich wurde ACE in Zellen exprimiert, die den endostalen Knochen (d. H. Osteoblasten und Osteozyten) auskleiden. Die ACE-Deletion (in ACE4-Mäusen) sowie eine Mutation, die die Phosphorylierung von Ser1270 im intrazellulären cytoplasmatischen Schwanz des Proteins verhindert, erhöhten darüber hinaus die Granulozyten-koloniestimulierender Faktor (G-CSF)-induzierte Proliferation und Mobilisierung hämatopoetischer Vorläuferzellen-(HPC), ohne die basale HPC-Mobilisierung zu beeinflussen. Eine Knochenmarktransplantation konnte den Phänotyp nicht umkehren, was darauf hinweist, dass die ACE-Expression und dessen Signalwege in der Kochenmarknische die G-CSF-induzierte HPC-Mobilisierung abschwächt. Darüber hinaus sind ACE und der G-CSF-Rezeptor CD114 physikalisch miteinander assoziiert, um die G-CSF-induzierte Phosphorylierung von STAT3 und STAT5 zu verstärken. Da die letztgenannten Effekte in Zellen und Tieren beobachtet wurden, die das Wildtyp-ACE exprimierten, jedoch nicht die nicht-phosphorylierbare Punktmutante, wurde geschlossen, dass ACE höchstwahrscheinlich als negativer Regulator der G-CSF-Signalgebung in der Knochenmarknische wirkt.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- AMP-activated protein kinase regulates endothelial cell angiotensin-converting enzyme expression via p53 and the post-transcriptional regulation of microRNA-143/145. Circ Res. 2013;112:1150-8
Kohlstedt K, Trouvain C, Boettger T, Shi L, Fisslthaler B, Fleming I
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.113.301282) - Cytochrome P4502S1: a novel monocyte/macrophage fatty acid epoxygenase in human atherosclerotic plaques. Basic Res Cardiol. 2013;108:1-12
Frömel T, Kohlstedt K, Popp R, Yin X, Barbosa-Sicard E, Thomas AC, Liebertz R, Mayr M, Fleming I
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00395-012-0319-8) - The number of cardiac myocytes in the hypertrophic and hypotrophic left ventricle of the obese and calorie-restricted mouse heart. J Anat. 2014;225:539-47
Schipke J, Banmann E, Nikam S, Voswinckel R, Kohlstedt K, Loot AE, Fleming I, Mühlfeld C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1111/joa.12236) - The F-BAR protein NOSTRIN dictates the localization of the muscarinic M3 receptor and regulates cardiovascular function. Circ Res. 2015;117:460-9
Kovacevic I, Müller M, Kojonazarov B, Ehrke A, Randriamboavonjy V, Kohlstedt K, Hindemith T, Schermuly RT, Fleming I, Hoffmeister M, Oess S
(Siehe online unter https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306187) - Role of the angiotensin-converting enzyme in the G-CSF-induced mobilization of progenitor cells. Basic Res Cardiol. 2018;113:18
Kohlstedt K, Trouvain C, Frömel T, Mudersbach T, Henschler R, Fleming I
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00395-018-0677-y)
