Identifizierung einer diagnostischen Gensignatur zur Differenzierung des Ursprungsorgans bei Adenokarzinomen des ösophagogastralen Übergangs (AEG).
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Mit den vorliegenden Daten können wir belegen, dass eine Transkriptom-basierte Zuordnung von Adenokarzinomen des oberen Gastrointestinaltraktes zu klinisch-prognostisch relevanten Phänotypen möglich ist. Eine Pathwayanalyse der je nach Phänotyp vorrangig exprimierten Signalwege und derer biologischer Funktion lieferte weitere Hinweise auf die Pathogenese der jeweiligen Tumoren und lässt mögliche Rückschlüsse auf die beteiligten Risikofaktoren zu. So zeigt ein Tumortyp eine dominante Expression von Gene, die in der Immunantwort und Entzündungsregulation involviert sind. Möglicherweise hängt dies mit einer chronischen, Helicobacter pylori induzierten Entzündung zusammen. Ein weiterer Phänotyp zeigt eine Induktion intestinal-spezifischer Gene, was einen Zusammenhang mit metaplastischen Vorgängen impliziert. Die Betonung von in den Gallestoffwechsel involvierten Genen und Signalwegen deutet möglicherweise auf eine Exposition von biliärem Sekret hin. Der dritte Tumorsubtyp ist gekennzeichnet durch die vermehrte Expression magentypischer Faktoren und solcher Signalwege, die für die Kompensation zellulärer Schädigung sprechen. Möglicherweise sind diese die Folge einer direkten toxischen Schädigung der Mukosa. Diese und weitere Hypothesen sollen in Folgeprojekten untersucht werden. Ein überraschendes Ergebnis war, dass sich die neu definierten Phänotypen nicht hinsichtlich ihres genomischen Profils unterscheiden. Unsere Hypothese hierzu ist, dass genomische Veränderungen für die Karzinomentstehung relevant sind, das biologische Verhalten der Tumoren aber eher auf Transkriptebene auch unter Einbezug der Tumorumgebung nachvollzogen werden kann. Unabhängig davon bleibt festzuhalten, dass eine Differenzierung von gastralen und ösophagealen Adenokarzinomen nicht möglich ist sondern dass es sich in allen Lokalisationen um die gleichen biologischen Entitäten handelt, wenn auch mit unterschiedlicher Häufigkeitsverteilung. Dies kann zum einen Eingang in die Patientenstratifikation bei klinischen Studien finden, da auch diesbezüglich noch weiter untersucht werden muss, welche der beschriebenen Phänotypen möglicherweise mit modernen zielgerichteten Therapien behandelt werden können. Unsere Pilotergebnisse zur Immunhistochemie legen nahe, dass einen klinische Stratifizierung der Phänotypen auch in der Routine möglich sein sollte. Der aus unserer Sicht wichtigere Fokus für Folgeprojekte ist allerdings die Beurteilung prämaligner Läsionen und entzündlicher Veränderungen des Magens und des ösophagogastralen Übergangs, basierend auf den oben aufgeführten Hypothesen. Damit soll ein besseres Verständnis der Karzinogenese des oberen Gastrointestinaltrakts erreicht werden, um Maßnahmen zur Früherkennung und Vorsorge zu erleichtern. Eine besondere Herausforderung der Studie war die exakte klinische Charakterisierung eines adäquaten Kollektivs therapie-naiver Proben inklusive einer präzisen Lokalisations- und damit Organzuordnung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Siewert Type Does Not Reflect Cancer Biology at the Gastro-Esophageal Junction. Digestive Disease Week 2016, Chicago (IL), USA, 21.-24.05.2016; Gastroenterology, Volume 150, Issue 4, Supplement 1, S1-S1271
Jan Bornschein, Maria Secrier, Lorenz Wernisch, Richard Newton, Juliane Perner, Shona MacRae, Maria O'Donovan, Ahmad Miremadi, Suraj Menon, Michael Selgrad, Marino Venerito, Peter Malfertheiner, Rebecca C. Fitzgerald
