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Projekt
Funktion der Tyrosinkinasen Lyn und Btk bei Hochrisiko-CLL
Antragsteller
Professor Dr. Michael Hallek
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Förderung
Förderung von 2013 bis 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226262100
Das beantragte Projekt basiert auf der Erkenntnis, dass wesentliche Effekte neuer, hochwirksamer Kinaseinhibitoren ihre Wirkung eher in Zellen des Mikromilieus von Leukämiezellen entfalten als in CLL-Zellen selbst. Unsere Versuche mit Lyn-Knock-out-Mäusen oder inaktivierenden Btk-Mutanten zeigen überraschenderweise nur geringe Effekte dieser Kinasen Lyn oder Btk auf die Proliferation oder Apoptose maligner B-Zellen. Dagegen bewirkt die Hemmung von Lyn oder Btk in Makrophagen eine starke Verringerung des Wachstums von CLL-Zellen und eine beschleunigte Apoptose. Auch die klinische Wirkung von Btk-Inhibitoren in CLL-Patienten spricht eher für indirekte Effekte auf das Mikromilieu anstelle von direkten Effekten auf Leukämiezellen. Die genauen Mechanismen der Wirkung von Kinase-Inhibitoren (wie Ibrutinib) werden nicht gänzlich verstanden. Vor allem ist unklar, wie Kinaseinhibitoren bei Hochrisiko-CLL mit komplexen Karyotyp-Veränderungen oder einer Dysfunktion des TP53 ihre Wirkung entfalten. Die gute klinische Wirksamkeit dieser Inhibitoren legt aber nahe, dass auch Hochrisiko-CLL-Zellen abhängig bleiben von der Unterstützung durch das Mikromilieu. In vorläufigen Experimenten haben wir zudem eine funktionelle Verbindung zwischen Lyn-Kinase und einer verstärkten DDR in CLL-Zellen nachweisen können. Basierend auf diesen Vorarbeiten ist jetzt das übergeordnete Ziel, die Funktion von Tyrosinkinasen (Lyn, Btk), die für die Progression der CLL essentiell sind, auf molekularer Ebene und im Zusammenhang mit der Hochrisiko-CLL zu verstehen. Zu diesem Zweck werden wir die Interaktionen dieser Tyrosinkinasen und der DDR in CLL-Zellen untersuchen. Darüberhinaus werden wir die Funktion von Lyn und Btk für den Dialog von TP53-defizienten CLL-Zellen mit dem Mikromilieu der Leukämie untersuchen. In vier spezifischen Zielen werden wir die folgenden Fragen bearbeiten: 1. Untersuchung der Lyn-abhängigen Funktion von Mikromilieuzellen für die Progression der Hochrisiko-CLL. 2. Untersuchung der zellautonomen, Lyn-abhängigen Steuerung der DDR in CLL-Zellen. 3. Aufklärung des Btk-abhängigen Dialogs von Zellen des Mikromilieus mit TP53-defizienten CLL-Zellen unter Verwendung von chemico-genetischen Werkzeugen. 4. Untersuchung der klonalen Evolution von Hochrisiko-CLL (del(17p), komplexer Karyotyp) unter Behandlung mit neuen Inhibitoren. Die Experimente werden essentielle Erkenntnisse zu den Wirkmechanismen dieser Kinasen und ihrer Inhibitoren bei der CLL liefern, aber auch neue Targets für die therapeutische Intervention.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
