Somatischer Mosaizismus in fragiler Haut: Mechanismen und therapeutische Perspektiven

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Dimitra Kiritsi
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234147206

Reversionsmosaizismus tritt bei Patienten mit genetischen Erkrankungen auf und beschreibt die Wiederherstellung des natürlichen Phänotyps in einer Subpopulation der Patientenzellen, durch natürliche Rekombination, Rückmutation oder eine zusätzliche Mutation. Dieses Phänomen wurde bei verschiedenen erblichen Erkrankungen beschrieben, darunter auch an einzelnen Patienten mit Epidermolysis bullosa (EB). EB ist eine heterogene Gruppe von Hautfragilitätserkrankungen, welche durch Blasenbildung nach minimalen Traumen charakterisiert ist und durch Mutationen von Komponenten der dermo-epidermalen Adhäsionskomplexe verursacht wird. In unserer mehr als 700 Patienten umfassenden Kohorte mit molekulargenetisch bestätigter EB haben wir bisher an 15 Patienten mit schweren und milden Formen der junktionalen und dystrophen EB und Kindler-Syndrom Reversionsmosaizismus identifiziert. Ziel dieses Antrages ist das Verständnis über die molekularen Mechanismen des Reversionsmosaizismus in EB zu erweitern. Wir werden mehr Patienten mit verschiedenen EB-Formen und Reversionsmosaizismus identifizieren und den Reversionsmechanismus aufdecken. Eine genaue klinische Untersuchung und quantitative Dokumentation wird uns erlauben die unterschiedlichen Formen und Muster der revertierten Hautareale zu visualisieren und den natürlichen Verlauf des Reversionsmosaizismus aufzuzeigen. Um die spontan revertierten Mosaikzellen für Zelltherapien einsetzen zu können, sollen diese in Bezug auf ihre Migration, Proliferation und Apoptose charakterisiert und deren Isolations- und Kulturbedingungen optimiert werden. Organotypische Ko-Kulturen mit einer hautähnlichen dreidimensionalen Struktur und zellulären Aufbau werden benutzt, um das Verhalten der revertierten Zellen und die Konkurrenz zwischen revertierten versus mutierten Keratinozyten zu analysieren. Unsere Ergebnisse werden einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der entscheidenden Proteine für die Integrität der Haut leisten und die Bedeutung von revertierten Keratinozyten in der Therapie von genetischen Erkrankungen aufzeigen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen