Tumor-Suppressor-Mutationen als prädiktive Marker für anti-angiogene Therapien beim Glioblastom multiforme

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Glass
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 234086640

GBM sind invasive und hochgradig angiogene Tumore, die von neoplastisch transformierten neuralen Vorläuferzellen (NPCs) abstammen. Die meisten GBM werden durch Mutationen in bestimmten Tumorsuppressor-Genen gebildet, die wiederum sehr häufig mit der Überexpression bestimmter proto-onkogener Signalwege assoziiert sind. Aus der Kombination dieser genetischen Veränderungen resultieren unterschiedliche GBM-Subtypen, die sich sowohl in ihrer Prognose als auch im Therapieverlauf unterscheiden: Hier definiert man nun den proneuralen, klassischen oder mesenchymalen GBM-Subtyp. In unserer vorausgegangenen Arbeit haben wir VEGF-A als einen vom Tumor freigesetzten, chemo-attraktiven und proliferativen Faktor für NPCs aus Maus und Mensch identifiziert. Unsere aktuellen Daten belegen, dass die neoplastische Transformation NPCs (von VEGF-A responsiven Zellen) in VEGF-A sekretierende, angiogene GBM-Zellen umwandelt.Unsere neuesten Daten zeigen, dass genetische Faktoren (die auch bei der Eingruppierung in GBM-Subtypen eine prominente Rolle spielen) einen starken Einfluss auf den angiogenen Phänotyp und die angiogenen Signalwege des jeweiligen Tumors haben. In proneuralen GBM scheint der p53-Status ein wichtiger Faktor zu sein, der vor allem den Expressionslevel des proangiogenen Signalmoleküls VEGF-A bestimmt. Beim klassischen und mesenchymalen GBM Subtyp zeichnet sich der VEGF-C / VEGFR3-Signalweg als gutes Ziel für neue Therapien ab. Daher werden wir untersuchen, ob genetische Marker für die Identifikation der GBM-Subtypen sowie der p53-Status prädiktiv für individualisierte antiangiogene Behandlung sind. Zu diesem Zweck haben wir Subtyp-spezifische Zellkulturen aus GBM-Biopsien sowie aus transgenen Mäusen, orthotope Implantationsmodelle und transgene Mauslinien für die Generierung von GBM etabliert. Die phänotypische und genetische Analyse dieser Modelle wird zeigen, welche etablierten (z.B. VEGFR2- oder VEGFR3-Blockade) oder welche innovativen (z.B. Apelin-Modulation) therapeutischen Ansätze bei den einzelnen Subtypen erfolgreich sind. Nachdem klinische Versuche mit dem VEGF-A-Blocker Bevacizumab beim GBM keine verbesserte Lebenserwartung brachten wurde aus der retrospektiven Analyse dieser Studie klar, dass die benefiziellen Effekte von Bevacizumab wohl auf Patienten mit proneuralem GBM beschränkt sind. Daher ist es nun von besonderem Interesse zu untersuchen, ob der p53-Status in proneuralen GBM eine weitere Verbesserung der Patientenstratifikation für diese Therapieform zulässt. Darüber hinaus sind unsere Experimente auch geeignet, neue therapeutische Strategien für GBM-Patienten mit dem klassischen oder mesenchymalen GBM-Subtyp zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Roland Kälin