The PGD2 system, a new target to treat type 1 diabetes
Final Report Abstract
Diabetes mellitus ist weltweit die häufigste Stoffwechselerkrankung. Der Typ 1 Diabetes wird als eine Autoimmunerkrankung angesehen. Ätiologie und Pathogenese werden intensiv erforscht, sind aber noch nicht hinreichend geklärt. Die Therapie besteht in der Substitution des Insulins. Studien zur Primärprävention des Typ 1 Diabetes waren bisher wenig erfolgreich. Diese unbefriedigenden Studienergebnisse drängen auf eine Suche nach neuen Therapiestrategien. Beim multiple low dose- Streptozotocin-Modell (MLD-STZ-Modell) verläuft die Betazell-Zerstörung unter Beteiligung von Entzündungs- und Immunmechanismen. 3 Phasen lassen sich grob unterscheiden: Tag 0-4 Initiationsphase mit Auslösung immunogener Prozesse. Tag 7 bis 11 Invasion von Immunzellen in das Pankreasgewebe und Tag 14 bis 21 mit der Zerstörung der Betazellen. Hyperglycämien werden nach 10 bis 15 Tagen beobachtet. Man geht davon aus, dass das MLD-STZ-Modell der Typ 1 Diabetespathogenese beim Menschen ähnelt. Im vorliegenden Projekt konnten wir zeigen, dass PGD 2 eine Komponente der Krankheitsentwicklung im MLD-STZ-Modell darstellt. Mäuse, die defizient für den DP1-Rezeptor sind und Versuchstiere, deren DP1-Rezeptor pharmakologisch blockiert wurde, sind zu einem wesentlichen Teil vor der Diabetesentstehung geschützt. Hierbei zeigte sich, dass eine Inhibition des DP1-Rezeptors in der frühen Phase der Diabetesinduktion vorliegen muss. Interessanterweise ist auch ein weiterer PGD2-Rezeptortyp, der CRTH2-Rezeptor, ebenfalls in die Diabetespathogenese involviert, nach unseren Erkenntnissen aber zu einem späteren Zeitpunkt der Diabetespathologie von Relevanz und führt bei Blockade ebenfalls zu einem verminderten hyperglycämischen Krankheitsbild. Die kombinierte frühe Applikation des DP-Rezeptor-Antagonisten Laropiprant und die späte Applikation des CRTH2-Antagonisten Ramatrobant führt zu einer vollständigen Supprimierung der STZ-induzierten Hyperglycämie, einer Aufrechterhaltung der Insulinproduktion und einer Senkung der Diabetes-Inzidenz auf 0%. Vergleichbare Befunde konnten an der NOD-Maus, einem Modell für spontan auftretenden Typ1-Diabetes erhoben werden. Untersuchungen zu den pankreas-infiltrierenden bzw. in Blut und Thymus veränderte Immunzellpopulationen mittels FACS erbrachte leider kein eindeutiges Bild hinsichtlich einer Identifizierung der durch Antagonisierung des PGD2-Systems angesprochenen Immunzellen Hierzu sind weitere Arbeiten notwendig. Darüber hinaus haben wir R-Flurbiprofen auf seine Diabetes-protektive Wirkung hin untersucht. Im Gegensatz zum S-Flurbiprofen unterdrückte R-Flurbiprofen sowohl im MLD-STZ-Modell als auch an der NOD-Maus wirksam die Diabetesentstehung. Mit den hier vorliegenden experimentellen Daten konnten wir erstmals das PGD 2-System als wichtiges Signalsystem in der Typ1-Diabetespathologie nachweisen. Die pharmakologische Hemmung der DP- und/oder CRTH2-Rezeptoren stellt ein vielversprechendes neues Konzept zur Behandlung des Typ 1-Diabetes dar. Zudem präsentieren wir mit R-Flurbiprofen einen Wirkstoffkandidaten für die Prävention/Initialtherapie des Typ 1-Diabetes.
