Identifizierung von Mechanismen, durch die Insulin Rezeptor Substrate (IRS) den Stoffwechsel und das Überleben von Kardiomyozyten regulieren

• Antragsteller: Dr. Christian Riehle
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Anatomie und Physiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233893572

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Diabetes mellitus Typ 2 ist ein Risikofaktor für Myokardinfarkte und chronisches Herzversagen. Chronische kardiale Druckbelastung führt zur Hyperinsulinämie nach transverser Aortenkonstriktion (TAC) im Mausmodell. Diese erhöht wiederum die Insulinrezeptor-Tyrosinkinaseaktivität in Kardiomyozyten und geht mit verstärktem linksventrikulärem Remodeling und vermehrtem Zelltod einher. Die Effekte von Insulin (IR)- und Insulin-like Growth Factor 1 (IGF-1)-Rezeptoren werden durch die Insulin Rezeptor Substrate (IRS) 1 und 2 vermittelt, welche die Aktivierung von Akt1 und 2 regulieren. Ziel unserer Untersuchungen war es die Bedeutung der IRS-Isoformen nach TAC zu klären. Nach TAC beobachteten wir in Wildtyp-Kontrollen kardiale Hypertrophie, vermehrte Fibrose und Herzversagen, was von einer Isoform-spezifischen Hyperaktivierung von IRS1 und Akt1 begleitet war. Die Deletion von IRS1 verhinderte die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie, die Abnahme der kontraktilen Funktion und die Hyperaktivierung von Akt1. Im Gegensatz hierzu zeigten IRS2-defiziente Herzen ebenso wie Wildtyp-Kontrollen nach TAC eine Herzinsuffizienz, die in Folgeexperimenten durch die zusätzliche heterozygote Deletion von Akt1 verhindert werden konnte. Hierbei beschreiben unsere Daten erstmals eine Isoform-spezifische Hyperaktivierung der IRS1-Akt1 Signalkaskade unter Bedingungen chronischer Druckbelastung. Während Mäuse mit Kardiomyozyten-spezifischer Deletion einer IRS-Isoform eine normale Lebenserwartung hatten, zeigten unsere Vorarbeiten, dass die kombinierte embryonale Deletion beider IRS-Isoformen oder IR/IGF-1-Rezeptoren zu erhöhter Mortalität aufgrund von Herzversagen führt. In Folgeexperimenten wurde die Bedeutung der akuten kombinierten Deletion von IRS1/2- oder IR/IGF-1-Rezeptoren im adulten Herzen untersucht. Nach Induktion der Gendeletion im adulten Herzen entwickelten beide Modelle eine dilatative Kardiomyopathie und Herzversagen. Wir beobachteten eine verminderte mRNA-Expression kardialer Strukturgene und den Verlust sarkomeraler Einheiten in elektronenmikroskopischen Schnitten, welche jeweils dem Auftreten einer kontraktilen Dysfunktion und histopathologischen Veränderungen vorausgingen. Hierbei beschreiben wir eine Schlüsselrolle für IR/IGF-1-Rezeptoren und für IRS-Proteine bei der Aufrechterhaltung der kardialen Struktur im adulten Herzen. Zusammenfassend identifizieren die durchgeführten Studien neue Mechanismen, durch welche zentrale Komponenten der Insulin Signalkaskade das Überleben der Kardiomyozyten sowohl unter basalen als auch unter Bedingungen der Überdruck-Hypertrophie regulieren. Die Modulation der IRS1-Akt1 Signalachse stellt hierbei einen neuen, attraktiven Angriffspunkt dar um das linksventrikuläre Remodeling unter Bedingungen chronischer Druckbelastung zu verhindern.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Insulin receptor substrate signaling suppresses neonatal autophagy in the heart. J Clin Invest. 2013 Dec 2;123(12):5319-33
  Riehle C, Wende AR, Sena S, Pires KM, Pereira RO, Zhu Y, Bugger H, Frank D, Bevins J, Chen D, Perry CN, Dong XC, Valdez S, Rech M, Sheng X, Weimer BC, Gottlieb RA, White MF, Abel ED
  
• Regulation of fatty acid metabolism by mTOR in adult murine hearts occurs independently of changes in PGC-1α. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013 Jul 1;305(1):H41-51
  Zhu Y, Soto J, Anderson B, Riehle C, Zhang YC, Wende AR, Jones D, McClain DA, Abel ED
  
• GLUT1 deficiency in cardiomyocytes does not accelerate the transition from compensated hypertrophy to heart failure. J Mol Cell Cardiol. 2014 Jul;72:95-103
  Pereira RO, Wende AR, Olsen C, Soto J, Rawlings T, Zhu Y, Riehle C, Abel ED
  
• Insulin inhibits cardiac contractility by inducing a Gi-biased β2-adrenergic signaling in hearts. Diabetes. 2014 Aug;63(8):2676-89.
  Fu Q, Xu B, Liu Y, Parikh D, Li J, Li Y, Zhang Y, Riehle C, Zhu Y, Rawlings T, Shi Q, Clark RB, Chen X, Abel ED, Xiang YK
  
• Insulin receptor substrates are essential for the bioenergetic and hypertrophic response of the heart to exercise training. Mol Cell Biol. 2014 Sep 15;34(18):3450-60
  Riehle C, Wende AR, Zhu Y, Oliveira KJ, Pereira RO, Jaishy BP, Bevins J, Valdez S, Noh J, Kim BJ, Moreira AB, Weatherford ET, Manivel R, Rawlings TA, Rech M, White MF, Abel ED
  
• Insulin regulation of myocardial autophagy. Circ J. 2014 Oct 24;78(11):2569-76
  Riehle C, Abel ED
  
• Maintaining PGC-1α expression following pressure overload-induced cardiac hypertrophy preserves angiogenesis but not contractile or mitochondrial function. FASEB J. 2014 Aug;28(8):3691-702
  Pereira RO, Wende AR, Crum A, Hunter D, Olsen CD, Rawlings T, Riehle C, Ward WF, Abel ED
  
• Enhanced cardiac Akt/PKB signaling contributes to pathological cardiac hypertrophy in part by impairing mitochondrial function via transcriptional repression of nuclear-encoded mitochondrial genes. Mol Cell Biol. March 2015 Volume 35 Number 5, S. 831-84
  Wende AR, O'Neill BT, Bugger H, Riehle C, Tuinei J, Buchanan J, Tsushima K, Wang L, Caro P, Guo A, Sloan C, Kim BJ, Wang X, Pereira RO, McCrory MA, Nye BG, Benavides GA, Darley-Usmar VM, Shioi T, Weimer BC, Abel ED
  
• Lipid-induced NOX2 activation inhibits autophagic flux by impairing lysosomal enzyme activity. March 2015 The Journal of Lipid Research, 56, 546-561. First Published on December 21, 2014
  Jaishy B, Zhang Q, Chung HS, Riehle C, Soto J, Jenkins S, Abel P, Cowart LA, Van Eyk JE, Abel ED