Der Einfluss der Mitochondrien auf das Altern und die Lebensspanne im kurzlebigen Killifisch Nothobranchius furzeri

• Antragsteller: Professor Dr. Christoph Englert, seit 1/2016
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233592434

Schon seit längerem wird den Mitochondrien eine entscheidende Rolle beim Altern zugesprochen. Eine Beobachtung ist, dass bei zahlreichen Organismen die Mitochondrienfunktion mit dem Alter ab-nimmt. Beim Menschen wird eine Fehlfunktion der Mitochondrien häufig bei typischen altersbedingten Veränderungen wie Sarkopenie, Stoffwechselerkrankungen und neurodegenerativen Krankheiten beobachtet. Wir verwenden den kurzlebigen Killifisch Nothobranchius furzeri als Modellorganismus, um den Einfluss der Mitochondrien auf das Altern zu untersuchen. Nothobranchius furzeri besitzt eine für ein Wirbeltier außergewöhnlich kurze Lebensspanne von vier bis zehn Monaten und zeigt dabei typische Merkmale des Alterns. Wir haben erst kürzlich herausgefunden, dass bei N. furzeri die mito-chondriale Atmung, der ATP-Gehalt und die Menge an Atmungskettenkomplexen III und IV mit dem Alter signifikant abnimmt. Außerdem konnten wir beobachten, dass sich die mitochondriale DNA-Menge sowie die Expression der Gene Pgc-1alpha (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha) und Tfam (mitochondrial transcription factor A) mit dem Alter verringert. Ausgehend von diesen Beobachtungen möchten wir in diesem Antrag folgende Fragen untersuchen:1) Häufen sich Mutationen in der mitochondrialen DNA von N. furzeri mit dem Alter an und tragen so zu der Verringerung der Mitochondrienfunktion bei? 2) Kann körperliches Training die altersbedingte Abnahme der Mitochondrienfunktion aufhalten und die Lebensspanne von N. furzeri verlängern?3) Verbessert die Überexpression von Genen wie Pgc-1alpha und Tfam die Mitochondrien-funktion und verlängert die Lebensspanne? Um Mutationen zu identifizieren, die sich mit dem Alter anhäufen, wollen wir die gesamte mitochondri-ale DNA von alten Tieren analysieren. Hierzu soll die mitochondriale DNA erst amplifiziert und dann mit Hilfe von neuesten Methoden (next-generation) sequenziert werden. Ein Ansatz zur Verbesserung der Mitochondrienfunktion ist körperliches Training. Erste Ergebnisse bei N. furzeri legen nahe, dass mitochondriale Gene im Muskel von trainierten Tieren hochreguliert sind. Wir möchten daher die kurzfristige und die langfristige Wirkung von körperlichem Training auf die Mitochondrienfunktion und auf die Lebensspanne von N. furzeri untersuchen.Ein anderer Ansatz, um die Mitochondrienfunktion zu verbessern, ist die Überexpression von Pgc-1alpha und Tfam, die beide eine wichtige Rolle bei der mitochondrialen Biogenese spielen. Wir wollen die Expression beider Gene in N. furzeri erhöhen und den Effekt auf die Mitochondrienfunktion und die Lebensspanne analysieren. Wir haben daher vor kurzem ein Mikroinjektionsprotokoll entwickelt, mit dem wir DNA-Konstrukte erfolgreich in die Keimbahn von N. furzeri einbringen können. Insgesamt wollen wir mit diesen Ansätzen neue Erkenntnisse gewinnen, inwieweit eine Erhöhung der Mitochond-rienfunktion ausreicht, um das Altern zu verzögern und die Lebensspanne zu verlängern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Nils Hartmann, bis 12/2015