Ein konditionelles mutiertes p53 Allel in einem murinen Kolorektalkarzinom Modell: Onkogen Abhängigkeit und seine Evaluierung als therapeutisches Zielmolekül

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ute M. Moll
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233430844

Kolorektal Karzinom (KRK) ist eine führende Krebsart der westlichen Welt. Leider sind effective Therapien für KRK Patienten immer noch begrenzt. Eine bestimmte molekulare Veränderung die in beinahe 50% der KRK Patienten vorkommt ist dass das p53 Tumor Suppressor Gen, das normalerweise den Körper vor bösartigen Zellen beschützt, mutiert. Mutiertes p53 at nicht nur seine Schutzfunktion verloren, sondern wird ein tumorförderndes Gen/Protein das wahrscheinlich zum Fortschreiten und Metastasieren des Tumors beiträgt. 95% der p53 Mutationen in KRK sind Aminosäuren Austauschmutationen in der DNA Bindungsdomäne die oft ein abnormal gefaltetes Protein produziert (mutp53). Fast alle mutp53 Proteine werden stark stabilisiert in der Tumorzelle weil sie von einem Chaperon Proteinkomplex namesn HSP90 vor dem Abbau geschüzt warden, wie unsere Ergebnisse zeigen. Ausserdem finden wir auch, dass mutp53 Krebszellen zum Überleben scheinbar süchtig nach überstabilem p53 Protein sind, weil akute genetische Entfernung von mutp53 diese Zellen tötet. Das identifiziert mutp53 als potentiell wichtiges klinisches Therapiezielprotein. Daten von unserer Gruppe zeigen dass mutp53 durch eine neue Molekülklasse von HSP90 Hemmstoffen destabilisiert wird. Diese sind schon auf dem Markt (SAHA) oder in fortgeschrittenen klinischen Studien. Insgesamt zielt dieses Projekt auf eine umfassende Untersuchung der klinisch kritischen Frage ab, ob das häufigste Onkoprotein in menschlichen Tumoren, mutiertes p53, permanent vom Tumor zum Überleben benötigt wird. Das Projekt wird auch eine vielversprechende neue Strategie testen um mutp53 pharmakologisch in KRK abzubauen, einem der häufigsten Tumoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen