Regulation und Rolle von GM-CSF in T Helferzellen in physiologischen und entzündlichen Immunprozessen des Menschen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Christina Zielinski
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 233380263

T Helferzellen unterscheiden sich in ihrem Zytokinprofil, ihren Migrationseigenschaften und ihrer Antigenspezifität und lassen sich hierdurch in spezialisierte Subtypen unterteilen. Th17 Zellen haben vor wenigen Jahren die stetig wachsende Familie der T Helferzellsubtypen ergänzt. Sie sind wesentlich an Entzündungsreaktionen beteiligt. Wir konnten kürzlich demonstrieren, dass innerhalb der Th17 Zellpopulation pro- und anti-inflammatorische Subtypen existieren. Pro-inflammatorische Th17 Zellen produzierten neben IL-17 auch IFN-g, während anti-inflammatorische Th17 Zellen IL-10 koproduzierten. Die Subtypen unterscheiden sich in ihrer Funktionalität, Antigenspezifität und in der für ihre Generierung erforderlichen Zytokine. Diese unerwartete Heterogenität innerhalb der Th17 Zellpopulation hat weitreichende Folgen für die Immunregulation physiologischer Prozesse und chronisch entzündlicher Erkrankungen.GM-CSF wurde kürzlich als ein neues Zytokin der Th17 Zellen mit einer essentiellen Rolle in der Entstehung der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis der Maus (EAE) identifiziert. GM-CSF zeigte hierbei sogar größere pathogenetische Signifikanz als IL-17. Dies suggeriert eine vielversprechende therapeutische Rolle von GM-CSF für chronisch entzündliche Erkrankungen. Die Produktion, Regulation und Rolle von GM-CSF in humanen T Helferzellen wurde jedoch noch nicht untersucht. Angesichts der entscheidenden pathogenetischen Relevanz im Mausmodell ist die Charakterisierung der GM-CSF Produktion in humanen T Zellen wichtig, um eine wissenschaftliche Basis für immunmodulatorische Therapien zu schaffen. Unsere Pilotdaten zeigen, dass GM-CSF unabhängig von IL-17, IFN-g und IL-4 produziert werden kann. Dies suggeriert die Existenz eines eigenständigen GM-CSF produzierenden T Helferzellsubtyps. Wir planen die molekularen Differenzierungskriterien, die Plastizität, die Migrationseigenschaften sowie die transkriptionelle Regulation von GM-CSF in humanen T Zellen zu untersuchen. Wir werden ebenfalls analysieren, ob das TCR Repertoire von GM-CSF+ T Zellen sich von dem von Th1, Th2 und Th17 Zellsubtypen unterscheidet, um somit Hinweise auf eine Spezialisierung für bestimmte Zielantigene, wie spezifische Pathogene und Autoantigene, zu erhalten. Hierzu verwenden wir eine neue Hochdurchsatzmethode für die Analyse des humanen T Zellrepertoires mit amplifizierten T Zell-Bibliotheken. Dieser methodische Ansatz basiert auf der Proliferation der T Zellen als Antwort auf pathogen- oder autoantigenassoziierte Antigene. In diesem Projekt werden erstmalig humane GM-CSF produzierende T Helferzellsubtypen charakterisiert. Wir erwarten den Nachweis eines spezialisierten neuen T Zellsubtyps, der sich phänotypisch und funktionell von den klassischen Th1, Th2 und Th17 Zellen unterscheidet. Erkenntnisse aus diesen Untersuchungen könnten eine wissenschaftliche Grundlage für immunmodulatorische Angriffspunkte in Infektions- und Autoimmunerkrankungen des Menschen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen