Die Regulation der Zentrosomenduplikation als pathophysiologischer Faktor in der Hepatokarzinogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Nisar Peter Malek
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 231402484

Eine der zentralen Eigenschaften hepatozellulärer Karzinome ist das hohe Maß an genetischer Instabilität. Die molekularen Mechanismen, die zur Entstehung genetisch instabiler Zellen führen, sind vielfältig. Zentrosomen spielen eine zentrale Rolle in der Aufrechterhaltung genetischer Instabilität, weil sie für die gleichmäßige Verteilung der Chromosomen während der Zellteilung gebraucht werden. Im HCC sind Veränderungen in der Zahl der Centrosomen beschrieben worden, wobei eine höhere Centrosomenzahl mit dem Grad der Aneuploidie korreliert. Die zentrale und bislang ungeklärte Frage ist, inwieweit Veränderungen in der Zahl der Centrosomen Ursache oder Konsequenz der Tumorentstehung sind. Im Rahmen dieses Projektes wollen wir die Bedeutung eines von uns vor kurzem beschriebenen Mechanismus, der die Duplikation von Centrosomen kontrolliert, für die Entstehung von hepatozellulären Karzinomen untersuchen. Hierbei soll insbesondere die Bedeutung des F-box Proteins Fbxw5 analysiert werden. Eine Fbxw5 abhängige Ubiquitinligase ist von zentraler Bedeutung für den Abbau des centrosomalen Proteins hSAS6, das für die Initiation der Centrosomenduplikation verantwortlich ist. Nachdem wir den molekularen Mechanismus des Centrosomen Re-Duplikationsblocks der durch SCFFbxw5 kontrolliert wird identifiziert haben, wollen wir nun die Bedeutung dieses Mechanismus in in vivo Modellen und in seiner Bedeutung im Zusammenspiel mit anderen genetischen Alterationen untersuchen. Hierzu soll einerseits ein induzierbares Fbxw5 Mausmodell erzeugt werden und andererseits mit Hilfe eines shRNA Screens kollaborierende genetische Veränderungen die die Transformation von Zellen beeinflussen identifiziert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Pierre Gönczy; Professor Dr. Lars Zender