Regulation der T-Zell-Homöostase und Aktivierung durch MALT1-TRAF6-Interaktion (A04)

• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 210592381

Die MALT1-Paracaspase spaltet Mediatoren der Signaltransduktion, Regulatoren der Transkription und RNA-Bindeproteine, um die T-Zellaktivierung zu verstärken und MALT1 rekrutiert als „Scaffold“ die Ubiquitin-Ligase TRAF6 zur Aktivierung kanonischer NF-B-Signaltransduktion. Wir haben Malt1TBM/TBM Mäuse mit destruktiven Mutationen in den Bindestellen von TRAF6 in MALT1 (T6BM1 und T6BM2) generiert, was zu einer T-Zell getriebenen Autoimmunität und Auto-Inflammation führte. In diesem Projekt werden wir aufklären wie TRAF6 die „Scaffold“ und Protease-Funktionen von MALT1 in konventionellen und regulatorischen T-Zellen ausbalanciert. Interessanterweise existiert eine humane, homozygote Keimbahnmutation in der T6BM2, die eine komplexe Immunstörung mit Anzeichen von Immundefizienz sowie Autoimmuntät in dem betroffenen Patienten auslöst. Insofern werden wir im Weiteren charakterisieren wie die durch die verschiedenen Mutationen abgestuft veränderten MALT1/TRAF6-Interaktionen die T-Zell-Aktivierung und Immunhomöostase in der Maus steuern. Entgegen der bisherigen Erwartung, dass TRAF6 als Treiber der Entzündung fungiert, werden unsere Studien aufdecken, ob TRAF6 inaktivierende Mutationen und Inhibitionen Autoimmunität und Entzündungsreaktionen auslösen, indem sie die MALT1-Proteaseaktivität entfesseln.

• DFG-Verfahren: Sonderforschungsbereiche
• Teilprojekt zu: SFB 1054: Kontrolle und Plastizität von Zelldifferenzierungsprozessen im Immunsystem
• Antragstellende Institution: Ludwig-Maximilians-Universität München
• Teilprojektleiter: Professor Daniel Krappmann, Ph.D.