Charakterisierung der Schlüsselfunktion der membranständigen Typ-II-Serinprotease Matriptase-2 in der Eisenhomöostase

• Antragstellerin: Dr. Marit Stirnberg
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 229847932

Die humane Typ II transmembranäre Serinprotease Matriptase-2 (TMPRSS6), die vorrangig in der Leber exprimiert wird, nimmt als proteolytischer Regulator in der Eisenhomöostase eine Schlüsselfunktion ein. Mariptase-2 supprimiert die Synthese des von der Leber freigesetzten Peptidhormons Hepcidin, das maßgeblich den Plasmaeisenspiegel moduliert. Als negativer Regulator von Hepcidin kontrolliert Matriptase-2 somit die Eisenresorption und rückte als neuartige Zielstruktur für die Therapie primärer und sekundärer Eisenüberladungen, bei denen die Hepcidinexpression inadäquat gering ist, in den Fokus. Um die homöostatische Eisenbalance besser zu verstehen, insbesondere die Regulation von Hepcidin, ist es notwendig, die biochemischen Eigenschaften von Matriptase-2 näher zu charakterisieren. In diesem Vorhaben steht die Regulation der Aktivität von Matriptase-2 mit besonderer Beachtung des komplexen Aktivierungsmechanismus und der Inhibition aktivierter Matriptase-2 durch endogene Kunitz-ähnliche Inhibitoren im Vordergrund. Für diese Untersuchungen sollen molekulare Werkzeuge wie aktivitätsbasierte Sonden Anwendung finden. Neue Erkenntnisse über die biochemischen Eigenschaften von Matriptase-2 sollen genutzt werden, um Kunitz-basierte Peptidinhibitoren zu generieren, die mit erhöhter Affinität Matriptase-2 binden und eine verbesserte Selektivität zeigen. Wirksame Matriptase-2 Inhibitoren zielen bereits auf den Mechanismus, der zur Eisenüberladung führt, und erweitern damit das enge Spektrum therapeutischer Optionen bei Eisenüberladungserkrankungen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen