Pharmakologie des Thromboxan-Systems in der glatten Detrusor-Muskulatur der humanen Harnblase
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Symptome des unteren Harntraktes (lower urinary tract symptoms, LUTS) entstehen auf Grund einer überaktiven Blase (overactive bladder, OAB) oder einer benignen Prostata-Obstruktion (benign prostatic obstruction, BPO), und betreffen große Teile der Bevölkerung. Folgen sind Einschränkungen der Lebensqualität, bis hin zu Depressionen und sozialer Isolation. Ursache einer OAB ist meist eine Hyperaktivität des Detrusors, also der glatten Muskulatur der Blasenwand. Dabei kommt es vermehrt zu spontanen, phasischen Muskelkontraktionen, welche zu imperativem Harndrang bei gesteigerter Miktionsfrequenz, bis hin zur Inkontinenz führen. Eine BPO kann im Zusammenhang mit einer benignen Prostata-Vergrößerung (benign prostate enlargement, BPE) stehen, wobei ein erhöhter Tonus der glatten Prostata-Muskulatu, und eine Zunahme des Prostata-Volumens zu einer Verengung der Harnröhre, und so zu Beeinträchtigungen der Blasenentleerung und Miktionsbeschwerden führen können. Wegen der Bedeutung des glattmuskulären Tonus für die Miktion ist die glattmuskuläre Kontraktion im unteren Harntrakt bedeutender Angriffspunkt medikamentöser Therapien (α1-Adrenozeptor-Antagonisten, Anticholinergika). Aus der ungenügenden Effektivität dieser Therapien ergibt sich ein dringender Bedarf alternativer Optionen. Die derzeitigen Standardtherapien (Anticholinergika, α1-Blocker) zielen stets auf ein einzelnes Rezeptor-System ab. Die hier gemachten und publizierten Studien zeigen, dass es generell möglich sein kann 1) Kontraktion in Prostata und Blase, bzw. 2) Kontraktion und Wachstum der Prostata gleichzeitig, mit jeweils einer einzelnen Substanz zu hemmen. Dieser Ansatz erscheint im Hinblick auf mögliche, zukünftige Therapien sehr attraktiv, da die aktuell zur Verfügung stehenden Kombinationstherapien aus den verschiedenen Gründen problematisch sind. Hinzu kommt die wachsende Erkenntnis, dass zahlreiche männliche Patienten oft nicht an obstruktiven oder irritativen Symptomen leiden, sondern in der Tat eine Mischung aus beiden aufweisen, also eine BPH und OAB zeigen. Auf der Basis der hier durchgeführten Studien zeichnet sich zunehmend ab, dass die mangelnde Effektivität der α1-Blocker auf nicht-adrenerge Kontraktions-Mediatoren (TXA2, Endotheline) zurückzuführen ist. Die hier erarbeiteten Ansätze könnten Möglichkeiten bieten, um adrenerge und nicht-adrenerge Kontraktionen in der Prostata, und möglicherweise auch cholinerge und nichtcholinerge Kontraktionen in der Harnblase, bzw. alle gleichzeitig anzugreifen. Picotamid könnte sich hierzu besonders anbieten, da es in klinischen Studien auch langjährig gut verträglich war. Die hier erzielte Erkenntnis, dass es zumindest in experimentellen Modellen prinzipiell möglich ist, Wachstum und Kontraktion im unteren Harntrakt durch einzelne Verbindungen zu hemmen, basiert auf mehreren einander bestätigenden Studien (Rac, SFKs, PAK). Zweifellos reflektiert dies Verknüpfungen, welche die Regulation von Wachstum und Kontraktion in der Prostata miteinander verbinden. Vermutlich erfolgt diese Kopplung durch eine Regulation des Zytoskeletts. In allen hier untersuchten Fällen war die gemeinsame Hemmung von Kontraktion und Wachstum von einem Zusammenbruch der Aktin-Organisation begleitet. Eine korrekte Organisation des Zytoskeletts ist nicht nur für die Kontraktion erforderlich, sondern auch für die Zellteilung unabdingbar. Aus grundlagenwissenschaftlicher Sicht lassen die erzielten Ergebnisse zudem neue Modelle des prostatischen α1-Adrenozeptors und seiner intrazellulären Signalwege zu.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Honokiol, a constituent of Magnolia spec., inhibits adrenergic contraction of human prostate strips and induces stromal cell death. Prostate International 2014;2(3):140-6
Herrmann D, Schreiber A, Ciotkowska A, Strittmatter F, Waidelich R, Stief CG, Gratzke C, Hennenberg M
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Inhibition of smooth muscle force generation by focal adhesion kinase (FAK) inhibitors in the hyperplastic human prostate. Am J Physiol Renal Physiol 2014;307(7):F823-32
Kunit T, Gratzke C, Schreiber A, Strittmatter F, Waidelich R, Rutz B, Loidl W, Andersson KE, Stief CG, Hennenberg M
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Cooperative effects of EGF, FGF, and TGF-β1 in prostate stromal cells are different from responses to single growth factors. Life Sci 2015;123:18-24
Hennenberg M, Schreiber A, Ciotkowska A, Rutz B, Waidelich R, Strittmatter F, Stief CG, Gratzke C
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Inhibition of prostate smooth muscle contraction and prostate stromal cell growth by the inhibitors of Rac, NSC23766 and EHT1864. Br J Pharmacol 2015;172(11):2905-17
Wang Y, Kunit T, Ciotkowska A, Rutz B, Schreiber A, Strittmatter F, Waidelich R, Liu C, Stief CG, Gratzke C, Hennenberg M
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Inhibition of adrenergic and nonadrenergic smooth muscle contraction in the hyperplastic human prostate by the phosphodiesterase 10-selective inhibitor TC-E 5005. The Prostate 2016;16(15);1364-74
Hennenberg M, Schott M, Kan A, Keller P, Tamalunas A, Ciotkowska A, Rutz B, Wang Y, Strittmatter F, Herlemann A, Yu Q, Stief CG, Gratzke C
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P21-activated Kinase Inhibitors FRAX486 and IPA3: Inhibition of Prostate Stromal Cell Growth and Effects on Smooth Muscle Contraction in the Human Prostate. PLoS One 2016,11(4):e0153312
Wang Y, Gratzke C, Tamalunas A, Wiemer N, Ciotkowska A, Rutz B, Waidelich R, Strittmatter F, Liu C, Stief CG, Hennenberg M
