Retrograde Signalprozesse in der extrinsischen Hautalterung

• Antragsteller: Professor Dr. Jean Krutmann
• Fachliche Zuordnung: Dermatologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 228001563

Nach heutigem Verständnis ist die durch Sonnenstrahlung hervorgerufene Alterung der Haut Folge des Zusammenspiels zweier grundlegend unterschiedlicher biologischer Prozesse: (i) akut entstehender, transient wirksamer Stressantworten und (ii) sich dauerhaft ausbildender, auf Akkumulation geschädigter Makromoleküle beruhender Schadensmechanismen. In beiden Fällen sind die biologischen Endstrecken sehr ähnlich bzw. identisch, indem es z.B. zur verstärkten Aktivierung von Matrixmetalloproteinasen (MMP) und vermehrtem Abbau von Kollagenfasern kommt. Die an der Ausbildung von akuten Stressantworten beteiligten Signalkomponenten konnten in wesentlichen Aspekten aufgeklärt werden. Wir wissen heute, dass diese nicht nur durch UV-Strahlung, sondern auch durch Infrarot-A(IRA)-Strahlung ausgelöst werden. Wir zeigten, dass die IRA-Antwort primär durch eine transiente Beeinflussung mitochondrialer Funktionen in dermalen Fibroblasten entsteht und sodann von den Mitochondrien zum Zellkern läuft. Hier kommt es zur Veränderung des Transkriptoms und damit zu einer veränderten Expression und Aktivität von Genen wie der MMP-1, die funktionell wichtig für den Hautalterungsprozess sind. Es handelt sich hierbei also (im Gegensatz zu im Zellkern initiierten, anterograden Signalprozessen) um eine retrograde Signalantwort. Retrograde Signalantworten sind auch an der auf der Akkumulation geschädigter Makromoleküle beruhenden Hautalterung beteiligt. So ist bekannt, dass es in der menschlichen Haut, und zwar wiederum in den dermalen Fibroblasten, infolge chronischer UV-Bestrahlung zur Akkumulation von mitochondrialen (mt) DNS-Deletionen kommt. Wir konnten zeigen, dass die Anwesenheit dieser mt DNS-Deletionen die Funktion der betroffenen Mitochondrien dauerhaft verändert und hierdurch ein retrograder Signalprozess entsteht, der zu einer vermehrten Expression und Aktivität der MMP-1 und zum Kollagenabbau führt. Die an dieser durch mt DNS-Deletionen in Hautfibroblasten ausgelösten retrograden Signalantwort beteiligten Komponenten sind, im Gegensatz zur IRA-induzierten retrograden Signalantwort im selben Zelltyp, kaum bekannt. Zudem ist nicht bekannt, ob transiente und permanente Störungen der mitochondrialen Integrität zu identischen oder unterschiedlichen retrograden Signalprozessen führen, die sich hinsichtlich ihrer biologischen Relevanz verstärken oder abschwächen. Um die Hypothese zu prüfen, dass transiente und permanente Störungen der mt Integrität unterschiedliche retrograde Signalprozesse auslösen, die in Kombination in der Haut zu einem verstärkten und beschleunigten extrinsischen Alterungsprozess führen, sollen folgende Themen bearbeitet werden: (1) Vergleichende Analyse der durch mt DNS-Deletionen versus IRA-induzierten retrograden Signalantwort; (2) Analyse der durch IRA- und durch mt DNS-Mutagenese in Kombination ausgelösten Signalantworten unter besonderer Berücksichtigung möglicher Interaktionen und ihrer klinischen Relevanz für die extrinsische Hautalterung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen