Die Bedeutung der Sexualität von Aspergillus fumigatus für die Virulenz und den Sekundärmetabolismus dieses humanpathogenen Schimmelpilzes.
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Opportunistische Infektionen durch humanpathogenen Pilze stellen eine signifikante Gefahr für bestimmte Patientengruppen dar. Vor allem Immunsupprimierte oder Stammzelltransplantierte sind aufgrund der Tatsache, dass wir permanent mit den Sporen umweltständiger Erreger konfrontiert sind, dem besonderen Risiko ausgesetzt, an einer invasiven Pilzinfektion zu erkranken. Infektionen mit dem allgegenwärtigen Schimmelpilz Aspergillus fumigatus sind dabei von besonderer Relevanz, da sie angesichts signifikanter Mortalitätsraten oftmals zum Tode des betroffenen Patienten führen können. Die Virulenz dieses filamentösen Pilzes beruht auf einer Reihe unterschiedlicher Eigenschaften, darunter dessen ausgeprägte Stressresistenz, metabolische Flexibilität, als auch immunologischen Besonderheiten. Während der asexuelle Abschnitt im Lebenszyklus dieses Saprophyten seit Jahrzehnten hinreichend studiert wurde, ist die sexuelle Phase, die mit der Entwicklung von Fruchtkörpern und rekombinanten Meiosporen einhergeht, bislang nur unzureichend charakterisiert, vor allem im Kontext von Virulenz oder Resistenz. Auf genetischer Ebene wird der sexuelle Zyklus von A. fumigatus durch ein bipolares Paarungstypsystem reguliert. Hierbei fungieren zwei Transkriptionsfaktoren, MAT1-1-1 und MAT1-2-1, als zentrale Regulatoren, deren Gene alternativ innerhalb einer idiomorphen Region auf Chromosom III kodiert sind. Ziel des geförderten Forschungsvorhabens war nun die umfassende Untersuchung der von MAT1-1-1 bzw. MAT1-2-1 regulierten Transkriptome sowie die funktionelle Charakterisierung ausgewählter Komponenten. Ausgehend von RNAseq-Daten, die mithilfe von konditional MAT1-exprimierender Isolate erhoben wurden, ließen sich interessante Einblicke gewinnen. So zeigte sich ein signifikanter Einfluss der Paarungstypregulatoren auf den Sekundärmetabolismus von A. fumigatus. Dies wurde für unterschiedliche von A. fumigatus produzierte Naturstoffe nachgewiesen und eingehender für die Biosynthese von Fumagillin und Pseurotin sowie den kodierenden Supercluster untersucht. Darüber hinaus wurde die Funktion eines kleinen Gens untersucht, das mit dem MAT1-2-Lokus assoziiert ist, sowie die Rolle des tomA-Gens, dessen Transkription unter strikter Kontrolle durch beide Paarungstypregulatoren steht. Darüber hinaus konnte mithilfe der MAT1-spezifischen Transkriptome die Existenz eines bislang unbekannten Sexualpheromons, des ppgB-kodierten, a-Faktor-ähnlichen Peptids nachgewiesen werden. Weiterführende Untersuchungen beschäftigten sich mit der eingehenden Phänotypisierung von Ascosporen, wie sie im Zuge von A. fumigatus-Kreuzungen gebildet werden, wobei deren Stressresistenz als auch Virulenz in geeigneten Modellen untersucht wurde. Hierbei zeigten sich jedoch keine signifikanten Unterschiede zu den entsprechenden Eigenschaften von Konidien, den asexuellen Sporen, die als infektiöse Partikel dienen. Zusammenfassend ist zu bemerken, dass das DFG-geförderte Forschungsprojekt eine eingehende und weiterführende Untersuchung des Paarungstypsystems eines relevanten opportunistischen Pilzerregers ermöglich hat. Die Ergebnisse und daraus abgeleiteten Einblicke schließen Wissenslücken hinsichtlich eines kaum untersuchten Abschnitts im Lebenszyklus von A. fumigatus und eröffnen Perspektiven für ein besseres Verständnis damit assoziierter Virulenz- und Resistenzdeterminanten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CRISPR-Cas9, the new kid on the block of fungal molecular biology. Medical Mycology, 55(1), 16-23.
Krappmann, Sven
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The novel Aspergillus fumigatus MAT1-2-4 mating-type gene is required for mating and cleistothecia formation. Fungal Genetics and Biology, 108(2017, 11), 1-12.
Yu, Yidong; Amich, Jorge; Will, Cornelia; Eagle, Carly E.; Dyer, Paul S. & Krappmann, Sven
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Mating‐type factor‐specific regulation of the fumagillin/pseurotin secondary metabolite supercluster in Aspergillus fumigatus. Molecular Microbiology, 110(6), 1045-1065.
Yu, Yidong; Blachowicz, Adriana; Will, Cornelia; Szewczyk, Edyta; Glenn, Steven; Gensberger‐Reigl, Sabrina; Nowrousian, Minou; Wang, Clay C. C. & Krappmann, Sven
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The master regulator MAT1-1-1 of fungal mating binds to its targets via a conserved motif in the human pathogen Aspergillus fumigatus. G3, 11(2).
Ramšak, Barbara; Markau, Jessica; Pazen, Tobias; Dahlmann, Tim A; Krappmann, Sven & Kück, Ulrich
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The infectious propagules of Aspergillus fumigatus are coated with antimicrobial peptides. Cellular Microbiology, 23(3).
Dümig, Michaela; Binder, Jasmin; Gaculenko, Anastasia; Daul, Franziska; Winandy, Lex; Hasenberg, Mike; Gunzer, Matthias; Fischer, Reinhard; Künzler, Markus & Krappmann, Sven
