Die Rolle des MIF Homologs D-Dopachrome Tautomerase (D-DT) in der Sepsis

• Antragstellerin: Dr. Wibke Karin Schulte
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 227721277

Sepsis und septischer Schock gehören zu den häufigsten Todesursachen auf Intensivstationen weltweit. Pathophysiologisch ist ein Ungleichgewicht im inflammatorischen Netzwerk ursächlich, das zu Gewebsschäden, Organausfällen und letztendlich zum Tod führt. Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist ein pro-inflammatorisches Zytokin und ein zentraler Regulator der Immunantwort, der bisher mit diversen akuten und chronischen Entzündungskrankheiten in Verbindung gebracht wurde. Zahlreiche Studien belegen eine Beteiligung von MIF an der Sepsis. Der molekulare Aufbau von MIF zeigt strukturelle Homologie zu dem Protein D-Dopachrome Tautomerase (D-DT). Bisher existieren sehr wenige Publikationen über D-DT. Kürzlich konnten meine Arbeitsgruppe und ich D-DT als MIF-ähnliches Zytokin identifizieren und erbrachten erste Nachweise für eine Beteiligung von D-DT in der Pathogenese der Sepsis. Zentrales Ziel dieses Forschungsvorhabens ist es, die Rolle von D-DT in der Sepsis detailliert mit Hilfe der neu generierten D-dt-Knockout- und Mif-/D-dt-Double Knockout-Maus zu untersuchen. In in vitro und in vivo Experimenten möchte ich mich zunächst gezielt auf die Rolle von D-DT in der durch Lipopolysaccharide (den wichtigsten Virulenzfaktoren gram-negativer Bakterien) erzeugten akuten Entzündung und in der polymikrobielle Sepsis (ausgelöst durch die chirurgische Technik Cecal Ligation and Puncture) konzentrieren. Anschließend plane ich zu verifizieren, ob D-DT die Immunantwort gegen eine Vielzahl von Bakterien vermittelt. Es wurde gezeigt, dass sich anti-MIF Therapien, die sich zurzeit in klinischen Studien befinden, vorteilhaft auf die Progression von vielen Entzündungskrankheiten auswirken. Daher ist die Kenntnis der Aktivität eines zweiten MIF-ähnlichen Proteins, nämlich D-DT, essentiell um die potentiellen therapeutischen Auswirkungen von MIF Inhibitoren im klinischen Kontext zu verstehen und die Prognose der Sepsis zu verbessern.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Richard Bucala, Ph.D.