Autoimmunität oder Induktion von Toleranz: Kontrolle CD8 T-Zell-vermittelter Immunreaktionen gegen Oligodendrozyten des ZNS durch lokale Infektion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Martina Deckert; Professor Dr. Thomas Hünig
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2017
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 226122717

T-Lymphozyten im Zentralnervensystem können entweder protektiv - im Rahmen von Immunosurveillance und Infektionen - oder schädigend - bei Autoimmunreaktionen - wirken. Da selbst bei der Bekämpfung von Pathogenen im ZNS die Gefahr bleibender Schäden groß ist, muss die Entscheidung, ob infizierte Zellen zum Wohle des Organismus geopfert werden, besonders stringent kontrolliert werden. Im vorliegenden Projekt sollen die Mechanismen aufgeklärt werden, die bei der Erkennung von Oligodendrozyten des ZNS durch zytotoxische CD8 T-Zellen (CTL) entweder die Zerstörung der Oligodendrozyten erlauben ((Auto)Immunität) oder umgekehrt zur Zerstörung der angreifenden CTL führen (Toleranzinduktion). Als Modellsystem haben wir eine transgene Mauslinie etabliert, die Ovalbumin (OVA) als Autoantigen ausschließlich im Zytosol von Oligodendrozyten exprimiert (ODC-OVA Mäuse). Wird in diesen Mäusen eine OVA-spezifische CD8 T-Zellreaktion durch periphere Infektion mit OVA-exprimierenden Listerien ausgelöst, folgt auf die initiale Vermehrung der CTL und ihre Zirkulation durch das ZNS die klonale Deletion der autoreaktiven OVA-spezifischen Zellen ohne klinische Symptomatik und ohne neuropathologische Veränderungen. Im Gegensatz dazu führt die intracerebrale Infektion mit dem gleichen Erreger zur Antigen-spezifischen Zerstörung der OVA-exprimierenden Oligodendrozyten, die sich klinisch als paretische Erkrankung mit persistierenden neurologischen Symptomen äußert. Diese Beobachtungen sind die Grundlage unserer Hypothese, dass lokale inflammatorische Stimuli im ZNS, entweder durch direkte Sensibilisierung der Oligodendrozyten oder indirekt über die Aktivierung von Mikrogliazellen, darüber entscheiden, ob bei einer Immunreaktion im ZNS die Antigen-exprimierende Zielzelle oder die angreifende CD8 T-Zelle zerstört wird. Es soll demnach der grundsätzliche Zusammenhang zwischen dem Ort einer Infektion (peripher oder im ZNS) und einer CTL-Reaktion mit Induktion einer Demyelinisierung geklärt werden. Über die detaillierte Charakterisierung des von uns etablierten Modells hinaus soll die Rolle verschiedener Komponenten des angeborenen und des spezifischen Immunsystems definiert werden, wobei insbesondere unsere Hypothese getestet werden soll, dass ZNS-ständige Toll-like Rezeptoren (TLR) in diesem Szenario eine entscheidende Funktion innehaben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen