Molekulare Determinanten der Progression chronischer Nierenerkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Progression chronischer Nierenerkrankungen bis hin zur terminalen Niereninsuffizienz ist eine ungelöste Herausforderung in der Nephrologie. Ein zentraler Mechanismus fortschreitendender Nierenerkrankungen ist die Fibrose, ein exzessiver Vernarbungsprozess, der schlussendlich zur terminal funktionslosen Schrumpfniere führt. Bislang sind keine spezifischen Therapien verfügbar um Fibrose in der Niere, oder in einem anderen Organ, zu hemmen oder gar zurückzubilden, weswegen das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen von großem Interesse ist. Fibrose wird insbesondere durch Fibroblasten vermittelt. Während Fibroblasten im gesunden Organ relativ inaktiv sind, werden sie bei Organschädigungen aktiviert und proliferieren. Das Besondere bei der Fibrogenese ist, dass Fibroblasten weiter proliferieren, auch wenn der initiale Stimulus nicht mehr vorhanden ist und wenn substantielle DNA-Schäden vorliegen. In diesem Zusammenhang untersuchten wir das „Eyes absent homolog 1“ (EYA1), eine duale Phosphatase. Wir zeigen, dass Nierenfibrose mit alternativem Spleißen von EYA1 assoziiert ist, und dass dies kausal zur Fibrose und terminalem Verlust der Nierenfunktion beiträgt. Wir identifizierten Mechanismen die dem Spleißen von EYA1 in der geschädigten Niere zugrunde liegen. Weiterhin demonstrieren wir, dass Spleißen von EYA1 zu einer Veränderung der Phosphatase-Substrat-Spezifität führt, und dass die neu aufgetretene Variante kausal dazu beiträgt, dass sich die Fibroblasten auch unter genotoxischem Stress im fibrotischen Mikromilieu weiter vermehren können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Histopathological Findings Predict Renal Recovery in Severe ANCA-Associated Vasculitis Requiring Intensive Care Treatment. Frontiers in Medicine, 7(2021, 2, 9).
Hakroush, Samy; Tampe, Desiree; Korsten, Peter; Ströbel, Philipp; Zeisberg, Michael & Tampe, Björn
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PP2A phosphatase inhibition is anti-fibrotic through Ser77 phosphorylation-mediated ARNT/ARNT homodimer formation. Scientific Reports, 11(1).
Nyamsuren, Gunsmaa; Rapp, Gregor; Dihazi, Hassan; Zeisberg, Elisabeth M.; Tampe, Desiree; Tampe, Björn & Zeisberg, Michael
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Treatment of aberrant fibroblast proliferation. US20210137963
Zeisberg et al.
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Variable Expression of Programmed Cell Death Protein 1-Ligand 1 in Kidneys Independent of Immune Checkpoint Inhibition. Frontiers in Immunology, 11(2021, 1, 21).
Hakroush, Samy; Kopp, Sarah Birgit; Tampe, Désirée; Gersmann, Ann-Kathrin; Korsten, Peter; Zeisberg, Michael & Tampe, Björn
