Regulation protektiver pulmonaler Immunität durch Detektionsmechanismen für bakterielle Viabilität

• Antragsteller: Professor Dr. Leif Erik Sander
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 224703840

Pneumonien stellen auch nach Einführung der Antibiotika vor über 70 Jahren weiterhin eine der weltweit führenden Todesursachen dar. Das vermehrte Auftreten multiresistenter Erreger sowie die hohe Mortalität trotz resistenzgerechter Therapie, erfordern dringend die Entwicklung neuer Behandlungskonzepte. Ergänzend zu den Erreger-zentrierten Ansätzen, könnten Strategien zur gezielten Aktivierung effektiver Immunabwehrmechanismen dazu beitragen Infektionen zu vermeiden oder einzudämmen und die Mortaliät entscheidend zu senken. Voraussetzung ist jedoch ein detailliertes Verständnis der molekularen Mechanismen pulmonaler Immunität. Wir konnten kürzlich zeigen, dass Immunzellen bakterielle Viabilität, und damit indirekt Infektiosität erkennen können. Immunzellen unterscheiden lebende von toten Bakterien durch die Erkennung bakterieller messenger (m) RNA. Solche Liganden bezeichnen wir als ‚viability-associated pathogen associated molecular patterns’ (vita-PAMPs). Lebende Bakterien oder vita-PAMPs aktivieren spezifische Signalwege und lösen dadurch deutlich robustere antibakterielle Immunantworten und eine gesteigerten Antikörperbildung aus. Im vorliegenden Antrag soll daher die Rolle dieser Signalwege für die Aktivierung protektiver Immunantworten in der Lunge untersucht werden. Neben der angeborenen Immunität, liegt ein wesentlicher Schwerpunkt des Projekts auf der Steuerung von pulmonalen Antikörperantworten. Da Lebendimpfungen und Infektionen häufig lebenslange schützende Immunität vermitteln, soll untersucht werden ob durch die Aktivierung von Detektionsmechanismen für bakterielle Viabilität pulmonale B Zell- Antworten, insbesondere die Produktion von Erreger-spezifischen IgA and IgG kontrolliert werden können. Die Regulation pulmonaler B Zell-Antworten durch Signalwege des angeborenen Immunsystems ist bislang weitgehend unbekannt. Im vorliegenden Projekt sollen daher die relevanten mikrobiellen Stimuli (z.B. vita- PAMPs) die beteiligten Immunzellen sowie die molekularen Signalwege identifiziert werden, die zur Ausbildung einer langlebigen, schützenden humoralen Immunität führen. Anhand verschiedener Infektions- und Impfmodelle mit rekombinanten Bakterien als Modellorganismen sollen die zentralen Signale entschlüsselt, und die Erkenntnisse anschließend auf klinisch relevante Pathogene übertragen werden. Insbesondere soll die Funktion von B Zellen ihre Interaktion mit Bakterien (-produkten) und die Kommunikation mit anderen Immunzellen des Respirationstraktes und der assoziierten lymphoiden Gewebe untersucht werden. In einem weiteren Schritt sollen die Hauptbefunde auf primären humanen Zellen und isoliertes humanes Lungengewebe übertragen werden. Die vorgeschlagene Studie soll grundlegende Mechanismen der pulmonalen Immunität an der Schnittstelle zwischen angeborenem und adaptivem Immunsystem aufklären, und somit die Grundlage für die Entwicklung gezielter Therapien und neuer Impfstrategien gegen bakterielle Pneumonien bilden.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen