Entwicklung eines neuen "all-human" Tiermodells zur Untersuchung der ossären Metastasierung des Mamma-Karzinoms - Vergleich der Transskriptionssignaturen von ex-vivo kultivierten primären Tumorzellen und Tumorzellpopulationen in-vivo.

• Antragsteller: Professor Dr. Boris Holzapfel, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2012 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 222945220

Für die Entwicklung neuer Therapieverfahren bei metastasiertem Mamma-Karzinom ist es nötig, die molekularen Mechanismen der Knochenmetastasierung weiter aufzuklären. Die aktuell zur Verfügung stehenden in vitro und in vivo Modelle sind jedoch nur eingeschränkt dazu in der Lage, die komplexe Zusammensetzung der menschlichen Knochenmatrix zu simulieren. Deshalb wurde das sog. Knochenchip-Modell eingeführt, bei dem humane Knochenfragmente immun-defizienten Mäusen (SCID) implantiert werden. Doch dieses Modell ist nur schlecht reproduzierbar. Die Anwendung von tissue-engineertem Knochen könnte eine attraktive Alternative zu den üblichen Modellen darstellen, da sich durch die Kontrolle der Größe, Form, Porosität und Zellbesiedelung des Konstrukts, eine bessere Reproduzierbarkeit des Modells erreichen lässt. In dem geplanten Forschungsvorhaben werden Transskriptions- und Methylierungssignaturen von humanen Mammakarzinom-Zellen in ex-vivo Kulturen (2D und 3D) und in Tumorzellpopulationen in SCID-Mäusen miteinander verglichen. Außerdem soll ein neuartiges Tiermodell etabliert werden, bei dem mit Hilfe eines subkutan implantierten engineerten Knochenkonstrukts der Osteotropismus von humanen Mammakarzinom-Zellen von beiden Seiten des Tumor-Knochen Interfaces untersucht werden kann. Mit diesem Modell dürfte die Sequenz der humanen Knochenmetastasierung deutlich besser rekapituliert werden als im bisher üblichen Knochenchip-Modell. Wir beabsichtigen, die Komponenten des Knochenstromas zu identifizieren, die für die Metastasierung mit verantwortlich zeigen und Gene zu analysieren, die als Antwort auf die Gegenwart der Tumorzellen vom Knochengewebe exprimiert werden. Das geplante Forschungsprojekt könnte durch die Einführung dieses neuartigen „all-human“ Modells wesentlich zur Klärung molekularer Prozesse der Knochenmetastasierung beitragen und somit in einem zweiten Schritt die Entwicklung von neuen humanen Biomarkern und Therapeutika möglich machen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Dr. Dietmar W. Hutmacher, Ph.D.