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Projekt
Nicht-klassische Signaltransduktion durch die Schilddrüsenhormonrezeptoren alpha und beta
Antragsteller
Professor Dr. Lars Möller
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung von 2012 bis 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 221205689
Schilddrüsenhormone sind für normale Entwicklung, Wachstum und Stoffwechsel zwingend erforderlich. Sie wirken als Liganden der Schilddrüsenhormonrezeptoren (thyroid hormone receptors, TRs) alpha und beta. Diese befinden sich an der DNA am Promoter eines Zielgens, dessen Expression sie nach Hormonbindung steigern. Dies wird als klassische Schilddrüsenhormonwirkung angesehen. Seit Kurzem ist bekannt, dass die TRs auch unabhängig von Bindung an die DNA wirken können: sie aktivieren den PI3K-Signaltransduktionsweg. Hierdurch kann die Genexpression gesteigert werden, es werden aber auch andere physiologische Schilddrüsenhormonwirkungen hierdurch vermittelt. Dies wird als nicht-klassische Schilddrüsenhormonwirkung bezeichnet. Die physiologischen Auswirkungen dieser nicht-klassische Wirkung sind noch nicht bekannt. Herauszufinden, welche Schilddrüsenhormonwirkungen durch welche der beiden Wirkungsweisen, klassisch oder nicht-klassisch, vermittelt werden, ist Ziel dieses Projekts.Hierzu haben wir Mausmodelle generiert, bei denen die TRs so verändert wurden, dass sie nicht mehr an die DNA binden können, die TRalphaGS und die TRbetaGS Mäuse. Alle Schilddrüsenhormonwirkungen, die von diesen TRs vermittelt werden, müssen daher unabhängig von DNA-Bindung sein. Diese Mäuse ermöglichen uns nun, die nicht-klassischen Schilddrüsenhormonwirkungen in einem Tiermodell im Vergleich zu TR Wild-typ (WT) und TR Knock-out (KO) Mäusen zu untersuchen: Alle Wirkungen in TR WT Mäusen, die in TR KO Mäusen nicht mehr vorhanden, aber in TR GS Mäusen erhalten sind, müssen TR-vermittelt aber unabhängig von DNA-Bindung der TRs sein. Es muss sich dann um eine nicht-klassische Schilddrüsenhormonwirkung handeln.Eine erste Untersuchung dieser Mäuse zeigt bereits, dass sich die TR GS Mäuse deutlich von den TR KO Mäusen unterscheiden: Die Herzfrequenz ist bei TRalphaGS Mäusen nicht wie bei TRalphaKO Mäusen verringert, T3-Behandlung führt bei TRbetaGS Mäusen, aber nicht bei TRbetaKO Mäusen, zu einem Wechsel von langsamen zu schnellen Muskelfasern, T3-Behandlung senkt den Blutzucker in TRbetaGS Mäusen, aber nicht in TRbetaKO Mäusen und TRbetaGS Mäuse haben eine höhere Körpertemperatur als TRbetaKO Mäuse.Diese ersten Ergebnisse belegen, dass die nicht-klassische Schilddrüsenhormonwirkung physiologisch relevant ist. Hierdurch wird das Paradigma, dass die wesentlichen Schilddrüsenhormonwirkungen auf der klassischen Wirkung am Promoter von Zielgenen beruhen, infrage gestellt. Ziel dieses Vorhabens ist es nun, den Beitrag der nicht-klassischen Wirkung zur Schilddrüsenhormonwirkung insgesamt zu untersuchen. Untersucht wird 1) wie die nicht-klassische TRbeta-Wirkung die Körpertemperatur erhöht, 2) wie die nichtklassische TRbeta-Wirkung die beta-Zell-Funktion im Pankreas beeinflusst und 3) welche Rolle die nicht-klassische TRalpha-Wirkung bei der Entstehung einer Herzmuskelhypertrophie spielt. So wird dieses Projekt das Wissen um die Mechanismen der Schilddrüsenhormonwirkung erweitern.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
Internationaler Bezug
USA
Kooperationspartner
Professor Dr. Samuel Refetoff
